表观遗传学和肿瘤

表观遗传学和肿瘤自20世纪70年代美国提出攻克癌症计划起，至今已逾40年，全球花费大量人力、物力致力于肿瘤的研究。现在对肿瘤发生、发展的机制有了初步的了解，但还未真正认清癌变的本质。人类基因组计划基本完成后，研究基因的表达调控成为了解肿瘤发生机制的关键问题之一。最近，研究发现基因的表达不仅取决于基因本身，还取决于不改变基因序列的表观遗传修饰。为什么双胞胎也有很多差异？健身四年和打了四年dota的英同卵双胞胎1个患白血病1个很健康年和打了四年dota的一对双胞胎1942年沃丁顿(Waddington)在Endeavour杂志首次提出表观遗产学。基因型的遗传或传承是遗传学研究的主旨,而基因型产生表型的过程则是属于表观遗传学研究的范畴1.概念基因的DNA序列不发生改变的情况下，基因表达水平与功能发生改变，并产生可遗传的表型。2.特征(1)可遗传(2)可逆性(3)DNA不变表观遗传学肿瘤相关表观遗传修饰DNA甲基化组蛋白修饰染色质重塑非编码RNA调控6DNA甲基化和肿瘤Textinhere在哺乳动物基因组中，DNA甲基化的主要位点是CpG二核苷酸。甲基化CpG二核苷酸在整个基因组中分布不均匀，在基因组大部分区域中CpG序列出现频率较低，但在某些特定区域，如结构基因5’-端(启动子区)，CpG二核苷酸呈高频率成串排列，此区域称为CpG岛(CpGisland)。CH3DNMTdCMPdmCMP(~mC~)(~C~)45DNA甲基化位点DNA甲基化抑制基因转录的机制基因启动子区的甲基化可影响转录激活因子和其识别序列的结合，直接抑制基因表达。甲基化的CpG双核苷酸序列可被甲基结合蛋白家族(MBD)识别，而后者通过吸引组蛋白去乙酰化酶(HDAC)和组蛋白甲基化转移酶(HMT)等组蛋白修饰蛋白来改变染色质活性，间接影响基因表达。低甲基化：诱导原癌基因和转座子成分活化、基因的印迹丢失及增加染色体的不稳定性，最终诱发肿瘤。如肺癌和结肠癌。高甲基化（启动子区域CpG岛）：抑癌基因转录沉默。如肾癌和视网膜母细胞瘤：VHL基因的沉默。前列腺癌：DNA损伤修复有关的GSTP１基因的沉默。高甲基化抑制基因的表达肿瘤细胞中常见异常甲基化导致基因沉默PathwayGenes细胞周期Rb,p14,p15,p16,p73细胞侵润和黏附E-cadherin,APC,TIMP-3,VHL凋亡调节DAPkinase1,caspase8,TMS-1DNA损伤修复O6MGMT,hMLH1,BRCA1,GSTπ生长因子RARβ2,CRBP1,SOCS-1,SOCS-3,ER组蛋白修饰和肿瘤组蛋白修饰种类乙酰化--一般与活化的染色质构型相关联，乙酰化修饰大多发生在H3、H4的Lys残基上。甲基化--发生在H3、H4的Lys和Asp残基上，可以与基因抑制有关，也可以与基因的激活相关，这往往取决于被修饰的位置和程度。磷酸化--发生与Ser残基，一般与基因活化相关。泛素化--一般是C端Lys修饰，启动基因表达。SUMO（一种类泛素蛋白）化--可稳定异染色质。组蛋白的乙酰化HAT将乙酰辅酶A的乙酰基转移到组蛋白氨基末端特定的赖氨酸残基上。HDAC使组蛋白去乙酰化。组蛋白的甲基化H3—K9、H4—K20甲基化与基因沉默有关H3—K4、K36、K79甲基化可以使基因活化染色质重塑染色质重塑是指染色质位置、结构的变化，主要包括紧缩的染色质丝在核小体连接处发生松动造成染色质的解压缩，从而暴露了基因转录启动子区中的顺式作用元件，为反式作用因子与之的结合提供了可能。非编码RNA调控RISC:RNA-inducedsilencingcomplex表观遗传学在肿瘤治疗中的应用药物治疗范围甲基转移酶抑制剂5-氮杂胞甙（已获FDA批准）MDS，AML，CML地西他滨（已获FDA批准）AML，CML，MDSMG98肾细胞癌RG108结肠癌细胞株普鲁卡因胺结肠癌细胞株HDAC抑制剂SAHA（已获FDA批准）皮肤T细胞淋巴瘤，多种实体瘤PXD101多种实体瘤LBH589皮肤T细胞淋巴瘤缩酚酸肽多种肿瘤细胞株，MDS，AML丁酸苯酯MDS丙戊酸成神经瘤细胞MS-275前列腺癌细胞株，多种实体瘤，淋巴恶性肿瘤CI-994多种实体瘤Thankyou