儿童矮身材

上海交大医学院附属瑞金医院儿内科王伟[e-mail]儿童矮身材发言大纲什么是儿童矮身材什么是矮身材的主要病因如何筛查儿童矮身材如何规范临床干预如何界定矮身材相似生活环境同种族、性别、年龄身高/身长正常人群-2SD第3百分位数发言大纲什么是儿童矮身材什么是矮身材的主要病因如何筛查儿童矮身材如何规范临床干预GH-IGF1轴缺陷下丘脑垂体发育缺陷IGHD、GHRH缺陷GHR缺陷（Laron综合症）IGF-I缺陷非内分泌缺陷特发性矮小（FSS、nFSS）体质性青春发育延迟营养不良颅脑损伤、脑浸润病变其他骨软骨发育不良染色体病（Turnersyn）宫内发育迟缓（IUGR)慢性疾病（慢性肾衰）内分泌系统疾病先天性甲低、库兴综合征抗D佝偻病、假甲旁减中枢性性早熟（CPP）……主要病因下丘脑垂体GHRGHGHBPIGF-IGFBPIGFIGFBP信号传递(IGF,IGFBP,I型IGF-R生长肝骨骼生长板H-P-IGF轴GHRH信号传递合成ALS)GH和IGF1对骨骼生长贡献Efstratiadisetal.DevBiol2001体重W=野生型100%G=GHRKO52%I=IGF-IKO30%D=IGF-I+GHRKO17%GH-IGF1轴缺陷过去----生长激素缺乏（GHD）GHD非GHD目前趋势----IGF1缺乏（IGFD）原发性IGFD继发性IGFD（GHD）GH-IGF-I轴与人体生长GHIGF1正常生长激活GHRIGF1基因表达受体后信号传导靶细胞GHIGF1缺陷矮小激活GHRIGF1基因表达受体后信号传导GHD20IGF1DISS10IGF1DXXXXGH-IGF-I轴与人体生长障碍IGF1缺乏（IGFD）原发性GHR缺陷GH信号传导缺陷IGF1合成障碍IGF1抵抗继发性（GHD）下丘脑性GH缺乏症垂体性GH缺乏症生长激素缺乏症（GHD）原发性GHDHt-2SDGV≤4cmGH峰5ng/mlBA延迟2年TannerI期睾丸容积≤2ml特发性矮小（ISS）身高-2SDBWt正常、GH峰值正常排除其他疾病可能包含CDGP分类：FSS与non-FSSLaron综合征——GH受体缺陷IsraeliCohortLaronetal(1966)Rosenbloometal,NEJM(1990)Kofoedetal,NEJM(2003)GH抵抗综合征—STAT5b突变Woodsetal,NEJM(1996)GH抵抗综合征—IGF1突变先天性甲状腺功能低下SGA/IUGRSGA成年矮身材10~15%缺乏出生后追赶生长在矮小人群占20~30%SGA成年性疾病MS、CHD、中风风险增加儿科医生应该关注成年疾病的儿科防治Russell-Silver综合症BL/BW↓伴多种畸形①非匀称性矮小②高额宽眼距口角下垂皮肤血管瘤③颅面骨发育异常(小脸、三角脸)第五指短小变曲并趾④可有精神发育迟滞智力低下⑤可伴肾功能异常尿裂低血糖皮肤色素沉着等Russell-Silver综合症CDGPCDGP多见男孩在14岁人群可达5%随访3年仅为0.1%青春期前矮小病因之一（ISS）小年龄临床诊断CDGP困难constitutionaladvancementofgrowth（CAG）constitutionaldelayofGrowth&development（CDG）。CAGCDGPPapadimitriouetal.JCEM2010,95Turner综合症病史因自幼生长明显滞后就诊，GV2-3cm出生较胖父Ht：176cm母Ht：173cm15岁无乳房发育Ht142cmGHTH：169.5cmFAH:142.5cm患者身高曲线图Ht（cm）年龄与正常人对照正常人病人足部骨龄新生儿期的TS足水肿足水肿先天性软骨发育不良（ACH）四肢短头大指短分开（三叉指）腹膨，臀翘骨骼X线摄片Hurler综合症(MPS-IH)承瘤病病因a-1艾杜糖醛酸苷酶缺乏分子病理相关基因(1q)突变粘多糖病（MPS）库欣综合征（治疗前）（疾病初期）GV特征TH_妹妹10.5岁CA=18岁BA=13.5岁Ht=147cmWt=30kgBMI=13.9HA=11岁TH=165.5cmGeltman综合征789101112131415161718THCA=14岁BA=13岁Ht=143cmWt=35kgBMI=17HA=9.8岁TH=161cmGH病例2SHOX基因剂量敏感基因:2拷贝=正常身高1拷贝=TS,ISS(1-2.4%)Leri-Weill(60%)0拷贝=Langermesomelicdysplasia3拷贝=超长?马德隆畸形（Madelung）第4短掌骨发言大纲什么是儿童矮身材什么是矮身材的主要病因如何筛查儿童矮身材如何规范临床干预有关指南/共识对基因重组人生长激素在临床应用的建议——中华儿科杂志，1999矮身材儿童诊治指南——中华儿科杂志，2008矮小症临床路径——卫生部医政司颁布，2010基因重组人生长激素儿科临床规范应用的建议——中华儿科杂志，20132008年医学会指南再次对矮身材临床诊治进行深入循证讨论，达成共识，以期指导临床应用2010年卫生部矮小症列入我国卫生部医政司颁布的小儿内科临床路径之一如何发现儿童矮身材病史母孕史出生史出生身长、体重生长发育史双亲发育史家族矮小史体格检查身高（Ht）体重（Wt）体重指数（BMI）生长速率（GV）靶身高（THt）第二性征检查发育水平横断面测量（正常参考范围）生长速度纵向观察（生长曲线）匀称程度体型匀称身材匀称体格生长评估临床观察——身高曲线（Ht）临床观察——GV曲线实验室常规检查血Rt、尿Rt、肝、肾功能血氨、电解质甲状腺激素检测血糖、胰岛素骨骼系统检查头颅鞍区MRI……中华儿科杂志2005,43:99-103GH-IGF-1轴异常的诊断流程特殊检查指征Ht-2SD（或第3百分位数）BA实际年龄2岁以上者生长速率第25百分位2岁儿童（7cm/年）4.5岁至青春期儿童（5cm/年）青春期儿童（6cm/年）实验室特殊检查骨龄（BA）：骨骼发育贯穿整个生长过程反映各年龄段的骨成熟度左手、腕骨正位X片观察各骨化中心生长发育情况我国临床多采用G-P图谱法正常标准：BA与CA相差±1岁落后/超前过多视为异常信号实验室特殊检查GH-IGF-1轴功能测定：GH激发试验(Ins/精氨酸/可乐定/L多巴)GH峰值5g/L（完全性GHD）5~10g/L（部分性GHD）须两项试验提示异常方能确诊GHDIGF-I和IGFBP-3测定：存在年龄、发育程度依赖性受营养等因素影响GH激发试验------局限性非生理性体外动态试验所谓“正常”反应------人为因素存在年龄、性发育依赖性变化结果判定受到检测试剂、方法等因素影响（定量精确性、重复性有限）强调结合临床综合分析判断实验室特殊检查IGF-I生成试验：检测GH、GHR功能疑为GHI、疗效预估其他激素检测：依据临床表现影像学检查：下丘脑、垂体MRI检查排除先天发育异常或肿瘤可能性染色体核型分析：女孩疑有染色体畸变GHD病因诊断血清IGF-1血清IGFBP-3→头颅鞍区MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-84GHD病因诊断血清IGF-1、IGFBP-3↓↓→头颅鞍区MRINEJM,2002;347(20):1604-11JCEM2002,87(11):5076-84GH激发试验是目前临床诊断GHD重要依据存在一定局限性——难以作为诊断金标准重复性及准确性欠佳（15%假阳性）不能反映生理GH分泌影响因素多——激发药物、检测方法、性发育等GH峰值诊断阈值是人为设定正常与异常鉴定值之间存在重叠单纯依据GH激发试验诊断GHD可能造成误诊应重视临床综合判断血清生长因子与GHD诊断反映内源性GH状态——GHD筛查指标？受性别、年龄、青春期、营养及遗传等影响——宜建立实验室相应正常参考值IGF-1→可考虑GHD可能IGFBP-3→有助3岁GHD患儿诊断目前仍缺乏科学、有效、适合中国矮身材患儿的预测成年终身高评价方法曲线法临床简便、粗略评估通常采用的Bayley-Pinneau(B-P)法基于上世纪50年代对英国健康儿童资料强调：骨龄与达到终身高的百分率相关PAH评价BA、PAH评估BA评估缺乏标准化重复性较差PAH准确性、标准化？研发自动化、标准化BA、PAH评估软件多版本临床用价值？强调：目前临床应用的PAH≠FAHGH-IGF1轴缺陷---诊断？GH合成量减少GH自然分泌缺陷GH分子异常（生物活性障碍）GH信号传导途径缺陷（生物反应障碍）SHOX基因缺陷EurJEndocrinol.2007,157Suppl1:S33，JClinResPediatrEndocrinol.2009;1:105细胞分子生物学技术临床应用矮身材病因诊断发言大纲什么是儿童矮身材什么是矮身材的主要病因如何筛查儿童矮身材如何规范临床干预如何规范临床干预强调病因治疗重组人生长激素（rhGH）适应证规范化疗程随访医学会的建议2013年儿科杂志发表中华医学会儿科分会内分泌遗传代谢学组GH规范应用建议rhGH临床应用适应证并非所有矮身材疾病均需要或适合rhGH治疗明确疾病诊断是把握rhGH临床应用的重要前提美国FDA批准rhGH适应症适应症时间1.GHD1985.3.252.治疗AIDS相关的代谢病和消瘦1996.8.233.成人GHD1997.10.314.Prader–Willi综合征身材矮小2000.6.205.宫内生长迟缓伴生后持续矮小2001.7.256.Turner综合症伴身材矮小2003.7.257.特发性矮小（ISS）2003.7.258.短肠综合征2003.12.19.儿童慢性肾功能衰竭，肾移植前相关生长不足2005.6.2810.11.SHOX基因缺失Noonan综合征20062007美国FDA批准rhGH适应症适应症时间1.GHD1985.3.252.治疗AIDS相关的代谢病和消瘦1996.8.233.成人GHD1997.10.314.Prader–Willi综合征身材矮小2000.6.205.宫内生长迟缓伴生后持续矮小2001.7.256.Turner综合症伴身材矮小2003.7.257.特发性矮小（ISS）2003.7.258.短肠综合征2003.12.19.儿童慢性肾功能衰竭，肾移植前相关生长不足2005.6.2810.11.SHOX基因缺失Noonan综合征20062007需更多循证医学依据目前不作为常规临床推荐中枢性性早熟肾上腺皮质增生症先天性甲状腺功能低下前提条件扩大应用范围？rhGH临床应用适应证并非所有矮身材疾病均需要或适合rhGH治疗明确疾病诊断是把握rhGH临床应用的重要前提始用年龄GHD——3岁ISS——5岁SGA——≥4岁Turner综合征——Ht第5百分位数甚至可在2岁时开始治疗PWS——在肥胖发生前（通常2岁左右）治疗对日后生长代谢有益JPediatr.2003,143:415-421JClinEndocrinolMetab.2008,93:4210–4217JClinEndocrinolMetab.2007,92:804–810EndocrPract.2009,15(Suppl2),1-29应强调BA较小疗效较佳疾病剂量µg/（kg·d）U/（kg·d）生长激素缺乏症儿童期25-500.075-0.15青春期25-700.075-0.2Turner综合征500.15PWS35-500.