血液造血系统用药

血液与造血系统的药物内源性凝血系统HMWK、KaXIIXIIaHMWKXIXIa外源性凝血系统TPLIXIXaVIIaVIIPL、Ca2+、VIIICa2+、PL、TPLXXaCa2+、PL、V（凝血酶原）IIIIa（凝血酶）纤维蛋白原纤维蛋白第1节促凝血药一.促凝血因子生成药维生素KK1植物性食物中K2肠道细菌和腐败鱼粉K3K4脂溶性，需胆汁协助吸收人工合成，水溶性，不需胆汁协助吸收参与肝脏合成凝血因子，是γ羧化酶的辅酶，使凝血因子具有活性，与Ca2+结合再与血小板磷脂结合，使血液凝固正常进行。【药理作用】参与凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的合成。当VitK缺乏时,合成的上述因子无活性，导致凝血障碍而出血。其环氧型在肝中转变为氢醌型，作为羧化酶的辅酶，促使上述因子前体物质中的谷氨酸残基γ-羧化，通过Ca2+连接于磷脂表面而具凝血活性。参与反应的氢醌型维生素K则转变为环氧型，并经还原型辅酶Ⅰ还原而再生成氢醌型，反复利用。【用途】用于VitK缺乏或低凝血酶原所致的出血，VitK缺乏的原因有：1.维生素K吸收障碍：因胆汁不足而影响吸收如阻塞性黄疸和胆瘘病应选用注射型K1或K3、K4。2.维生素K合成障碍:人体主要维生素K来源的肠道细菌缺乏或受抑制,如新生儿出血和长期服用广谱抗生素,前者宜选用K1或K2。3.长期大量应用维生素K拮抗剂如双香豆素，水杨酸和敌鼠钠等待,对肝功能不良疗效不佳或无效。【不良反应】维生素K1静注过快可致面红、出汗、胸闷甚至血压剧降，以肌注为宜；K3可诱发G－6－PD缺乏者溶化血；K3、K4可致新生儿、早产儿溶化血、核黄疸及高铁血红蛋白血症。二.抗纤维蛋白溶解剂氨甲苯酸(PAMBA）、氨甲环酸（AMCHA）抑制纤溶酶原激活因子,从而抑制纤溶酶的形成,使纤维蛋白不能溶解而止血。适用于纤维蛋白溶解活性增高的出血如：DIC后期、产后出血及肺、肝、胰、前列腺等手术后出血。用量过大可产生血栓、诱发心肌梗塞。三.促血小板生成药酚磺乙胺（止血敏）防止手术出血四.作用于血管的促凝血药垂体后叶素肺喀血.上消化道出血．第２节抗凝血药肝素heparin〔来源和化学〕存在于肥大细胞、血浆及血管内皮细胞中，呈强酸性，带有大量阴电荷，与其抗凝作用有关。分子量5～30ku多由肺提取,为一种粘多糖硫酸酯。〔体内过程〕高极性大分子，不易通过生物膜，口服不吸收，静脉给药。T1/2随剂量增加而延长。均匀分布于血浆、白细胞，能进入胎盘、乳汁。〔药理作用〕1.抗凝作用：特点(1)口服无效，采用注射给药;(2)体内外均有抗凝作用;(3)作用强大迅速但维持时间短。肝素的生物活性依赖于AT-Ⅲ，AT-Ⅲ与凝血酶、因子Ⅹa、Ⅸa、Ⅺa、Ⅻa、Ka及纤维蛋白溶酶缓慢结合，形成稳定的复合物，抑制其活性。肝素与AT-Ⅲ结合后，使其构形改变，活性部位充分暴露，与上述凝血因子的反应速度提高1000倍。肝素通过AT-Ⅲ灭活因子Ⅱa、ⅨaⅩa时，必须同时与AT-Ⅲ及因子结合；低分子量肝素灭活Ⅹa时，只需与AT-Ⅲ结合即可。2.降血脂作用释放脂蛋白酶到血液中，分解甘油三酯，加速乳靡微粒和VLDL分解，提高HDL。3.抗炎作用、抗血小板聚集和释放、降低血液黏度及促纤溶作用。〔应用〕1.防治血栓形成和栓塞；防止血栓形成和扩大,对已形成血栓无溶解作用。2.用于心梗、脑梗、心血管手术、体外循环、血液透析、心导管检查及外周静脉术后血栓的防治；3.各种原因所致的DIC（弥散性血管内凝血）防止各种凝血因子和纤维蛋白原消耗。4.体外抗凝心血管手术、心导管检查，血液透析等。〔不良反应〕1.自发性出血老年妇女、肾衰者易发生；严重出血的特效解救药：鱼精蛋白。2.长期应用可导致骨质疏松，短期脱发，偶有过敏。3.禁用于出血素质、肝肾功能低下、高血压者。低分子量肝素LMWH(low-molecular-weightheparins)分子量5-6ku。作用特性：选择性对抗凝血因子Ⅹa活性，对其他因子影响小。与肝素比较，优点：1)抗血栓作用比较强，而抗凝血作用比较弱。因为分子量在5ku以下的肝素，每个分子只含有16-20个单糖，这个长度不足以与凝血酶结合，只能抑制因子Xa，但仍然有与ATⅢ结合所必须的五糖序列。2)t1/2较长，生物利用度大，剂量可以固定，可皮下注射，用法较简单；3)与血小板的亲和力比较低，对血小板的功能影响比较小，并发血小板减少和出血的副作用比较少。4）比较安全，不必为防止出血而经常进行剂量监测。相同处：出血，血小板减少，过敏，禁忌证，过量解救药。常用制剂：依诺肝素enoxaparin替地肝素tedelparin弗西肝素fraxiparin香豆素类:华法林、双香豆素、新抗凝【体内过程】华法令口服吸收迅速，分布全身，可通过胎盘屏障，经肝代谢，半衰期40～50h.【药理作用】1.抗凝机制：与VitK结构相似,对抗VitK作用，在肝脏抑制维生素K由环氧型向氢醌型转化。从而在肝内抑制凝血因子Ⅱ（凝血酶原）、Ⅶ、Ⅸ。Ⅹ的合成。双香豆素类药物抑制肝脏环氧还原酶，阻止Vit.K的环氧型转变为氢醌型，打断了Vit.K的再利用，影响凝血因子的活化，产生抗凝血作用。对已经具有活性的凝血因子无作用，需待血液中具有抗凝活性的因子消耗后方显效－－显效慢；停药后凝血因子的恢复正常水平需时间－－作用持续时间长。2、作用特点：（1）口服易吸收,故有口服抗凝药称；（2）仅体内有抗凝作用；（3）作用缓慢而持久,对已形成的凝血因子无效,需待原有凝血因子耗竭后方显效。（4）华法林和新抗凝的作用较双香豆素强而快。【应用】防治血栓栓塞性疾病。【不良反应】过量易引起自发性出血，特殊对抗剂：VitK。【药物相互作用】加强：1、食物中VitK↓或应用广谱抗生素2、阿司匹林等抑制血小板3、竞争与血浆蛋白相结合：水合氯醛、羟基保泰松、甲磺丁脲、奎尼丁等4、抑制肝药酶：水杨酸盐、丙咪嗪、甲硝唑、西咪替丁等。减弱：1、诱导肝药酶：巴比妥类、苯妥英钠2、口服避孕药：其促凝作用会↓本类药效枸橼酸钠特点：体外抗凝原理：其酸根与Ca2+形成一种难以解离的可溶性络合物，降低血中Ca2+，使凝血过程受阻。输血时作为抗凝剂，2.5%枸橼酸钠10ml放入100ml血中。应用：体外血液保存第３节抗血小板药血小板在止血、血栓形成、动脉粥样硬化等过程中起着重要作用。本类药物主要通过抑制花生四稀酸代谢，增加血小板内cAMP浓度等机制而抑制血小板粘附、聚集和分泌功能。常用的药物有：阿斯匹林、双嘧达莫(潘生丁)、前列环素、噻氯匹啶等。参与动脉粥样硬化、急性心梗、不稳定性心绞痛、术后狭窄阿司匹林（aspirin）Aspirin能与环加氧酶活性部分的丝氨酸发生不可逆的乙酰化反应，使酶失活，抑制花生四稀酸代谢，减少血栓素A2（TXA2）产生，使血小板功能抑制。环加氧酶的抑制，也抑制了血管内皮生产前列环素（PGI2），PGI2对血小板也有抑制作用。然而aspirin对血小板中的环加氧酶的抑制是不可逆的，只有当新的血小板进入血液循环才能恢复。而血管内皮细胞中的环加氧酶则因DNA合成而较快恢复。膜磷脂磷脂酶花生四稀酸抑制环加氧酶aspirin（血管内皮）PGI2TXA2（血小板）血管舒张血栓形成血小板解聚血管收缩因此，每天口服50～75mg的阿司匹林就能引起最大抗血小板作用。现已明确，阿司匹林对血小板功能亢进而引起的血栓栓塞性疾病疗效肯定。对急性心肌梗塞或不稳定型心绞痛患者，可降低再梗塞率及死亡率；对一过性脑缺血也可减少发生率及死亡率。应用3个月能使不稳定心绞痛发生急性心肌梗塞↓48%、死亡率↓51%。双嘧达莫(dipyridamole，潘生丁)【药理作用】1．抗血小板聚集：抑制磷酸二酯酶、增加腺苷2．扩张冠状动脉【临床用途】1．心脏瓣膜置换术后：与华法令合用好。2．缺血性心脏病：有冠脉窃流。（现不用）前列环素1、激活腺苷酸环化酶，扩血管和抑制血小板聚集作用。2、t1/22分钟左右，常用静滴。3、用于急性心梗、外周闭塞性血管疾病。第４节促纤维蛋白溶解药使纤溶酶原→纤溶酶→降解纤维蛋白和纤维蛋白原→限制血栓增大和溶解血栓，也称血栓溶解药链激酶streptokinaseC组溶血性链球菌产生的蛋白质。【药理作用】与内源性纤溶酶原结合成复合物，并促使纤溶酶原转变为纤溶酶→迅速水解血栓中纤维蛋白→血栓溶解。【临床用途】急性心肌梗塞、深静脉血栓、肺栓塞、腿底血管栓塞、6h内应用效果最好.(新鲜血栓)【不良反应】1、自发性出血可静脉注射抗纤维蛋白溶解药氨甲苯酸等解救2、过敏反应：可用异丙嗪、地塞米松预防。3、心律失常：再灌流。【禁忌证】有出血倾向，脑出血史者，3个月内有活动性出血，胃、十二指肠溃疡，分娩未满4周、严重高血压、癌症患者禁用。尿激酶(urokinase)①人肾细胞合成：由低分子量和高分子量两种组分组成，后者的作用比前者强2倍。②直接激活纤维蛋白溶酶原，新鲜血栓的效果好③无抗原性，很少发生过敏反应。临床用于急性心肌梗死、脑梗死、肺栓塞及周围动脉或静脉血栓等。价格贵。主要的不良反应是自发性出血。第5节抗贫血药循环血液中红细胞数和血红蛋白量低于正常称为贫血临床上常见的贫血有：缺铁性贫血、巨幼红细胞性贫血和再生障碍性贫血（再障）。由胃粘膜萎缩所致的“内因子”缺乏可影响VitB12吸收，引起的巨幼红细胞性贫血称：“恶性贫血”。RBC（万/mm3）HB（g%）男450-55012.5-16女380-46011.5-15铁剂【机体铁分布】体内总铁量约4g，其中血红蛋白铁占60－70％,5％为肌红蛋白等含铁，25％铁储存于肝、脾、骨髓的网状内皮细胞中。故机体缺铁时，对血红蛋白铁影响最大,呈现缺铁性贫血。【每曰需铁量】1.成年男子或绝经期妇女1～1.5mg/曰；2.经期妇女约2mg/曰；3.孕、哺乳期妇女、婴幼儿则达5mg/曰,对于生长发育快的婴儿可达67μg/kg/曰。【造成缺铁的原因】1．需要量增加；2．铁吸收障碍；3．长期病理性失血。【体内过程】1.吸收部位及形式：（1）部位:十二指肠及空肠上段。（2）形式:Fe2＋离子形式吸收2.促进铁吸收的因素：酸性物质如胃酸、维生素C、果糖、半胱氨酸等可促进铁盐溶解形成铁离子,促使Fe3＋→Fe2＋3.干扰铁吸收的因素:碱性药,多钙高磷酸盐食物,茶叶、鞣酸,可使铁盐沉淀,四环素则可和铁络合而相互影响吸收。[临床应用]1.治疗缺铁性贫血，疗效较佳。P.O铁剂一周，血液中的红细胞即可上升，10-14天达高峰，2-3W后HB明显上升。但达正常值需1-3个月。为使体内铁贮恢复正常，待HB正常后尚需减半量继续服用2-3m。2.对慢性病理性失血，必须病因同治。[制剂类型及选用]1.硫酸亚铁：片剂，吸收率高，适用于一般人的轻、中度缺铁性贫血。2.枸檬酸铁胺糖浆：吸收率低但刺激小，用于不能吞服片剂的小儿。3.右旋糖酐铁：针剂，适用重症患者或口服不能耐受者。[不良反应]小儿服用1g以上铁剂可引起急性中毒，表现为坏死性胃肠炎，呕吐、腹痛、血性腹泻、休克、呼吸困难、死亡。急救措施为以磷酸盐或碳酸盐洗胃，并以特殊解毒剂去铁胺注入胃内以结合残存的铁。l.胃肠道反应多见，饭后服可减轻；2.引起便秘，铁与肠腔中硫化氢结合，硫化氢对肠壁的刺激减少而致便秘；3.肌注可致局部刺激疼痛；4.过量可致铁中毒。叶酸类体内转化为四氢叶酸作为一碳单位代谢的辅酶,参与嘧啶、嘌呤核苷酸合成和某些氨基酸代谢。当叶酸缺乏时，上述代谢合成受阻,导致DNA、RNA合成障碍,细胞分裂成熟受影响，出现巨幼红细胞性贫血。临床主要用于巨幼红细胞性贫血治疗,对叶酸对抗药如TMP、MTX等所致的贫血应补充甲酰四氢叶酸而不用叶酸治疗;恶性贫血需同时加用维生素B12纠正神经症状。三、维生素B121.维生素B12：为含钴复合物，富含于动物的肝、肾、心脏以及蛋、乳类食品。药用的维生素B12为氰钴胺和羟钴胺。人体维生素B12必须从外界摄取。为细胞分裂和维持神经组织髓鞘完整所必需。2.体内过程：维生素B12必须与胃壁细胞分泌的糖蛋白即“内因子”结合才能免受胃液消化而进入空肠吸收。胃粘膜萎缩所致“内因子