抗高血压药

抗高血压药高血压是许多国家的常见病，我国在1991年大规模调查发现，15岁以上人群中发病率为11.19%,按当时推算：高血压患病人数约为8000万以上，目前我国已有高血压患者1亿多人。高血压常见并发症较多，脑卒中，心梗，心衰，等，其中脑卒中成为我国城乡主要死亡原因。据统计：1992年城市占21.13%,农村占16.33%,列各种死亡原因的第二位,临床试验表明：药物治疗使血压控制，能明显减少脑卒中发生率。概论：：1998年第17届世界高血压大会关于高血压定义和分类如下：表.高血压定义及血压水平分类分类收缩压/kPa舒张压/kPa理想16.0(120mmHg)10.7(80mmHg)正常17.3(130mmHg)11.3(85mmHg)正常高值17.3～18.6(130～139mmHg)11.3～11.9(85～89mmHg)1级高血压（轻度)18.7～21.3(140～159mmHg)12.0～13.2(90～99mmHg)亚组：临界高血压18.7～19.8（140～149mmHg）12.0～12.5(90～94mmHg)2级高血压（中度）21.3～23.8(160～179mmHg)13.3～14.6(100～109mmHg)3级高血压（重度）≥24.0(180mmHg)≥14.7(110mmHg)纯收缩期≥18.7(140mmHg)12.0(90mmHg)亚组：临界高血压18.7～20.0(140～149mmHg)12.0(90mmHg)老年人常发生单纯性收缩期高血压；收缩压≥21.3Kpa(160),舒张压12Kpa(90)。根据临床调查，高血压病的致病因素与人群的体重指数，膳食因素和遗传因素都有密切关系，国内由于营养改善，人群体重指数增加，高血脂人数增加，中青年大量饮酒、吸烟等因素也与高血压发病有一定关系，家属分析和双生子研究亦提示遗传因素与高血压相关。高血压发病机理尚未十分清楚，但目前已知体内有多个系统与血压维持有关，其中重要的有中枢神经系统，交感—肾上腺素系统，肾素—血管紧张素—醛固酮系统，血管舒缓肽—激肽—前列腺素系统，血管内皮松弛因子—收缩因子系统，这些系统功能受内外环境的变化而改变，参与机体血压的调控，许多致病因素都有可能影响上述系统而使血压升高。一般认为高血压发病机理可能是多种机制的综合结果，最近有报导：肾素，血管紧张素原，血管紧张素转化酶等基因在高血压病因中所起作用，另有人发现自发性高血压大鼠的一氧化氮（NO）合酶基因表达水平明显低于正常大鼠，并认为内皮细胞功能不良可能是高血压发病的一个重要原因，这些发现有可能从分子水平上，为高血压发病机制提供理论基础，也可能为药物防治提出新的概念。抗高血压药的发展史50年代前期：治疗高血压常用镇静药和亚硝酸类等，作用短暂，不稳定，N节阻滞药六甲双胺是第一个有效降压药，以后美加明，潘必定，咪噻芬出现，现不用，仅咪噻芬尚用于高血压危象。50年代中期：利血平、国产降压灵、血管扩张药、肼屈嗪、地巴唑、罂粟碱等、噻嗪类利尿药、胍乙啶（淘汰）。60年代后期：甲基多巴、可乐定、普萘洛尔及其同类药，β受体阻滞剂发展。70年代后期：α1受体阻滞剂哌唑嗪，同时作用α1和β受体药物拉贝洛尔，钙拮抗剂硝苯地平、维拉帕米等，血管紧张素转化酶抑制剂出现，并有重大进展。80年代后：尼卡地平、尼莫地平、非洛地平、雷米普利、培哚普利等新药不断涌现。血管舒张药二氮嗪、米诺地尔被证明是钾通道开放剂。ATⅡ受体阻滞剂洛沙坦等及第二代中枢性降压药莫索尼定有良好降压作用，临床正用于高血压病人。对抗高血压药物发展，已注意到药物对高血压患者心肌肥厚的预防与逆转作用，及对动脉粥样硬化方面的预防与消退作用，这方面，钙拮抗剂与ACEI有良好前景。根据多种抗高血压药物在血压调节系统中作用部位与机理，可以分为以下几类：1.主要作用于中枢神经部位的抗高血压药：可乐定、莫索尼定等。2.神经节阻断药：美加明、咪噻芬等。3.抗去甲肾上腺能神经药：利血平等。4.肾上腺素受体阻断药：①α1阻断药：哌唑嗪等。②β受体阻断药：普萘洛尔等。③α、β阻断药：拉贝洛尔，卡维地洛。5.血管扩张药：肼屈嗪、硝普钠。6.钾通道开放药：二氮嗪，米诺地尔等。7.钙拮抗剂：硝苯地平，非洛地平等。8.ACEI和ATII受体拮抗剂：卡托普利、洛沙坦等。9.利尿剂：氢氯噻嗪等。抗高血压药的分类（分六类）一、以上1-3类又可称作交感神经抑制药。二、肾上腺素受体阻断药。三、以上5-6类又可称作血管扩张药。四、钙拮抗剂。五、ACEI和ATⅡ受体阻滞剂。六、利尿剂。一.中枢性抗高血压药可乐定(clonidine)莫索尼定(Moxonidinl)可乐定（可乐定、氯压定、110降压片、系咪唑啉衍生物、二氯苯胺咪唑啉）[药理作用]该药是α受体兴奋药，最初作为治疗鼻粘膜充血药物，后发现有降压作用，对正常人和高血压者皆有降压作用，后者更甚。其特点为降压作用中等偏强，其静脉给药后先引起血压短暂升高，系激动外周血管α1受体，随后出现心率下降，心输出量下降，血压持久地下降，口服给药仅出现降压作用，一般服用后约0.5小时起效，2—3小时作用达高峰，维持6—8小时，降压作用同时还能抑制胃肠道的分泌及活动，对中枢神经还有镇静作用，不引起明显的直立性低血压。[作用机理]多年来一直认为，可乐定能选择性兴奋延髓孤束核次一级神经元（为抑制性）突触后膜上α2受体，从而使外周交感神经张力降低，血管扩张，血压下降；可乐定还可激动外周交感神经末梢突触前膜α2受体，减少NA释放，引起血压下降。近年来发现：脑内某些部位存在咪唑啉受体(imidazolinereceptor)，该受体可分为Ⅰ1和Ⅰ2两种亚型，它能调控外周血管的交感张力。实验中，将微量可乐定注入延髓腹外侧头端（嘴部），可引起明显降压作用，这作用可被咪唑克生（咪唑啉受体拮抗剂）逆转，因而认为可乐定通过激动Ⅰ1受体和α2受体产生降压作用，其激动中枢α2受体是产生镇静等副作用的原因。[临床应用]适用于治疗中度高血压，尤以伴有胃，十二指肠溃疡的高血压患者为好，此外，可作为阿片类镇痛药成瘾者的脱瘾治疗。本药不宜用于中枢神经系统处于抑制状态的病人，也不能用于需高度集中注意力的工作者如司机等。[不良反应]常见口干，久用可见水盐潴留，并用利尿剂可避免之，少数人有思睡，头痛，便秘，偶见男性阳痿，停用可消失。应注意的是：突然停用可乐定、可能引起停药反应（反跳现象），表现为血压骤升，心悸、头痛、焦虑震颤等，如长期用，应渐减量后停药，如出现停药反应，立即注酚妥拉明，同时恢复可乐定治疗。莫索尼定莫索尼定是第二代中枢降压药，选择性作用于中枢延髓嘴端腹外侧核（RVLM）咪唑啉受体，同类药尚有利美尼定，后者对受体选择性及作用强度不如莫索尼定。[药理作用]本药对延髓嘴端腹外侧核的Ⅰ1受体有选择性激动作用，通过咪唑啉受体使外周交感神经活性降低，血管扩张和血压下降。实验证实：给SHR大鼠双侧RVLM注微量（50pmol）莫索尼定可以使血压下降，如给上述部位注射微量可乐定亦使动物血压下降，其强度比莫索尼定大2倍，但莫索尼定对Ⅰ1受体选择性高，其对Ⅰ1受体亲和力比α2受体亲和力强40—200倍，因此，莫索尼定在降压时不减慢心率，也无明显中枢镇静作用。高血压患者口服莫索尼定使血压下降，主要通过外周血管阻力降低，其心输出量，心率无明显影响。一次口服0.4毫克，在给药后2—4小时血压下降达最低，持续24小时，长期（1年以上）用药也有良好降压效果，并能逆转高血压患者左室心肌肥厚。用于慢性心功能不全，可降低后负荷，改善心搏出量。[临床应用]可用于治疗轻度与中度高血压患者，口服0.2mg/次、1-2次/日，其降压疗效与硝苯地平缓释剂20mg/天，或阿替洛尔50-100mg/天疗效相等。[不良反应]由于本药对中枢及外周α2受体的作用较弱，因而嗜睡，口干等副作用较可乐定少，长期用药突然停用，未见停药反应，主要有眩晕，消化道不适症状等。二.神经节阻断药神经节阻断药作用于植物神经节与Ach竟争N1受体,阻断冲动传导，该类药对交感和副交感神经节无选择性。交感受神经节阻断后，小动脉扩张，外周阻力下降，同时静脉扩张，回心血量下降，心输出量下降，降压作用强大，迅速，但不良反应较多。交感神经阻断，导致交感反射性血压调节障碍，易发生体位性低血压，副交感神经被阻断时，可引起口干，腹胀，便秘，视力模糊，心率上升等，久用易发生耐受，故本类药应用较少，偶用于高血压急症或其它降压药无效的严重高血压患者。代表药物：美加明(mecamylamine)和咪噻吩(trimethaphan)即：三甲硫吩、阿方那特(Arfonad)。三.抗去甲肾上腺素能神经药这类药物作用于肾上腺素能神经末梢部位，影响递质的释放、再摄取、合成、贮存等过程，从而阻滞了外周肾上腺素能神经（与抗肾上腺素药不同）。利血平与降压灵利血平（Reserpine）又名蛇根碱，是印度萝芙木中提取的生物碱，而国产萝芙木中提取的总生物碱为降压灵(Verticilum)其含利血平和其它降压成分，作用较弱，而不良反应少。[作用]利血平的降压作用为缓慢，温和而持久，口服一周后方出现降压效果，2—3周达高峰，停药后仍可维持3—4周，肌肉注射约2—4小时才出现明显降压作用，静注较大剂量（1-2mg）约1小时显效。[机理]能与囊泡膜上胺泵（依赖Mg2+-ATP的一种主动转运系统）牢固结合,胺泵功能丧失，使NA不被再摄取，被MAO破坏；使DA进入囊泡，合成NA受阻；从而使囊泡内递质含量减少,耗竭，从而使交感冲动受阻，血管扩张，血压下降，本类还有中枢镇静及安定作用。[应用]该药适用于轻度高血压，由于其作用弱，且可诱发病人产生胃肠溃疡以及产生精神抑郁症等，故现很少单独使用，有时作为复方制剂使用，并逐渐为其它药物取代。胍乙啶胍乙啶(Guanethidine)其不良反应多，作用虽然强，也少用。四.肾上腺素受体阻断药α受体阻断药：哌唑嗪β受体阻断药：普萘洛尔α、β受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛α受体阻断药—哌唑嗪哌唑嗪(Prazosin,Minipress)是喹唑啉哌喹衍生物，国外1976年用于临床，是选择α1阻断剂,能选择性阻断血管平滑肌突触后α1受体,拮抗NA作用。[作用]哌唑嗪对正常和高血压动物以及高血压患者有较强降压作用（中等偏强），用药后全身血管舒张(小A、小V)，外周总阻力下降，对心输出量无明显改变，肾血流量及肾小球滤过率不减少。哌唑嗪用于心功能不全者，由于扩张动静脉，减轻心脏前、后负荷，可以使心功能恢复。降压时并不加快心率，血浆肾素活性也不增高，这与酚妥拉明不同。哌唑嗪还可明显降低血中甘油三脂和低密度脂蛋白胆固醇，增加血中高密度脂蛋白胆固醇浓度，减轻冠脉病变。对糖代谢无影响。该药口服易吸收，首过消除明显，生物利用度为60%，T1/2为2.5—4小时，但降压作用可持续10小时，与血浆蛋白结合率达97%，肝中代谢为主。[应用]适用于各型高血压，单用治疗轻、中度高血压，重度高血压合用β受体阻断药及利尿药可增强疗效。此外也可以用于治疗顽固性心衰。由于膀胱颈、前列腺包膜、尿道均有α受体，本药可通过阻断α1受体，使前列腺增生病人排尿困难减轻。[不良反应]不良反应常见乏力、眩晕、鼻塞等，一般不严重，应注意的是“首剂现象”即第一次用药后，有些病人出现体位性低血压，眩晕，心悸，衰弱等，这可能是由于阻滞内脏交感神经的收缩血管作用，使静脉舒张，回心血量减少所引起，低钠饮食与合用β受体阻断剂者较易发生。如将首次剂量减少（0.5mg）并于临睡前服用，可不至发生。特拉唑嗪(terazosin)，多沙唑嗪（doxazosin）是同类药，优点为T1/2比哌唑嗪长，每日服一次即可维持疗效。酮色林(Ketanserin，凯他舍林)可阻断α1与5-HT2受体，也能有效治疗高血压。作用温和，特别适用于老年病人，有研究表明，它能抑制交感神经放电，可能有中枢机制参与。β受体阻断药—普萘洛尔1964年首次报道普萘洛尔治疗高血压病以来，这类药物已广泛用于治疗高血压，疗效肯定。[作用