医疗器械注册审评概述、审评问题分析及医疗器械技术审评模式变化

医疗器械注册审评概况及医疗器械注册审评常见问题唐晓奇2012年9月28日西安目录一、医疗器械注册审评概况二、医疗器械注册审评常见问题三、医疗器械技术审评模式的变化第一部分医疗器械注册审评概况医疗器械三类产品注册审评概况◆国家局器械审评中心组织结构◆三类器械审评业务流程◆审评数据统计综合业务处审评一处审评二处审评三处审评四处医疗器械三类产品注册审评概况——组织结构医疗器械技术审评中心行政管理宣传、信息化党务人事财务业务管理协调专家咨询有源器械无源植入器械体外诊断用品无源非植入器械办公室医疗器械三类产品注册审评概况——业务流程医疗器械三类产品注册审评概况——业务流程审评时限：中国人民共和国国务院令第276号《医疗器械监督条例》第十二条：国务院药品监督管理部门应当自受理申请之日起九十个工作日内，作出是否给予注册的决定；不予注册的，应当书面说明理由。首次流转资料，技术审评时限为60个工作日l主审40个工作日l复核7个工作日l签发5个工作日l呈转8个工作日医疗器械三类产品注册审评概况审评时限：补充资料的时间不计入审查时限。国家食品药品监督管理局令第16号《医疗器械注册管理办法》第二十四条：生产企业应当在60个工作日内按照通知要求将材料一次性补齐，补充材料的时间不计算在（食品）药品监督管理部门进行实质审查的期限内。国食药监械[2008]409号《关于印发进一步加强和规范医疗器械注册管理暂行规定的通知》：技术审评部门在收到境内第三类和进口医疗器械注册补充资料后，应当在45个工作日内完成技术审评。医疗器械三类产品注册审评概况审评结论：按照《医疗器械注册管理办法》等规定，经技术审评：l注册申报资料符合现行技术审评要求，建议予以注册。l注册申报资料基本符合现行技术审评要求，建议予以注册。但注册后申请人仍需完成以下工作：l注册申报资料基本符合现行技术审评要求。建议医疗器械司就以下内容审核通过后予以注册：l注册申报资料不符合现行技术审评要求，建议不予以注册。不予注册理由：医疗器械三类产品注册审评概况实例1：含药导管l现有数据不能说明本产品的治疗优势，相反，存在对中枢神经系统等方面潜在风险的，与不带药产品相比会增加患者经济负担，建议退审。医疗器械三类产品注册审评概况l该产品为药械组合产品，所添加药物成分为局麻药物，旨在进一步降低患者对内镜的敏感度。但是，所提交的随机、双盲、对照临床研究资料中显示该产品与对照组不含药产品相比没有达到更加降低患者对内镜敏感度的效果。依据医疗器械风险管理的评价原则，该产品添加药物成分的风险大于受益，因此不能证明其配方的合理性。故建议申请人调整产品配方后重新进行研究和申报工作。实例2：体腔器械导入润滑剂医疗器械三类产品注册审评概况l该产品注册申报资料中，标准和说明书技术参中光斑直径为2-6mm，最大终端输出能量800mJ/pulse，而所提交的临床试验方案和临床试验报告中，选择设备的治疗参数先后出现光斑直径为2-4mm，2－5mm，终端能量≥1J/pulse，0.6J/pulse-1.5J/pulse不同的技术参数。申报资料混乱，无法对其安全有效性进行评价。根据2009年第82号公告第四条，基于以上理由，建议退审。实例3：激光治疗仪02002200320042005200620072008200920102011医疗器械三类产品注册审评概况——数据近10年申报总量情况80007000600050004000300020001000发补未回项目审评环节流转项目首次审评待审项目资料补回后待审项目发补未回首次审评待审1330,18%医疗器械三类产品注册审评概况——数据资料补回后待审897,12%4114,55%1077,15%审评环节流转2011年12月审评任务总量：7418项40003000200010000医疗器械三类产品注册审评概况——数据近10年申报进口与国产比例情况5000进口项目国产项目2001200220032004200520062007200820092010080007000600050004000300020001000200620072008200920102011转入项目审结项目医疗器械三类产品注册审评概况——数据近6年审评中心结转情况年份(y)首次注册(个)重新注册(个)重新注册占注册总数比例(%)200682090452.4200747573760.8200833898674.52009599113265.4201056297163.3医疗器械三类产品注册审评概况——数据国产第三类医疗器械近5年首次重新申报注册情况比较表800医疗器械三类产品注册审评概况——数据国产第三类医疗器械近5年首次重新申报注册情况比较图120010002006年2007年2008年2009年2010年国产首次注册600国产重新注册4002000医疗器械二类产品注册审评概况（以广东省为例）◆审评流程◆审评概况◆发补情况审评流程首次注册重新注册变更注册工作时限（工作日）403535备注1、上述时间不含节假日、企业补充材料时间、专家评审时间2、如有专家审评环节增加个20工作日审评时限审评方式选择原则专家会审省内新产品、具有特殊风险的产品、产品较大不能邮寄或过于昂贵、有不良事件或其他反馈、企业一次申请较多产品、企业技术资料含糊不清，不能通过文件较清晰了解产品的技术要点。专家函审产品较成熟但需临床使用者予以确认、样品方便邮寄、技术资料较齐全，能通过文件较清晰的了解产品的技术要点。内部审评产品设计成熟，提交的技术资料较齐全，已有国标、行标发布或已列入国家或省局的临床豁免目录，大部分重新注册产品。审评方式审评数量：2011年1063个有源、无源产品及体外诊断试剂所占比例第二部分医疗器械注册审评常见问题发补类型及原因出现概率修改标准及补充检测64.4%完善技术、风险报告31.7%补充生物学评价24.4%完善/补充临床资料13.3%其他（包括产品应用范围模糊、产品定位不清晰等）2.00%二类产品2011年发补情况（以广东省为例）注册审评常见问题分析标准问题临床问题研发生产有关的问题医疗器械二类产品注册审评常见问题常见问题一：产品标准问题产品标准制订不当，产品标准制订不当表现在：标准缺乏必要的性能指标未贯彻产品已发布国标行标的适用要求医疗器械二类产品注册审评常见问题标准缺乏必要的性能指标企业在制定产品注册标准时应尽量引用现有的国标、行标，自行制定的试验方法需经过可行性验证。没有国标行标发布的医疗器械产品标准并不意味着企业可以任意制定注册标准，注册标准中的性能必须参照同类产品的国标、行标，或者某些通用标准的要求。未贯彻产品已发布国标行标的适用要求许多企业的产品研发过程中不注意留意国家技术规范的要求，制定产品注册标准时如果没有贯彻国标、行标的要求。实际上，由于监督抽查可能以国标、行标作为抽查标准，所以目前推荐性标准一般也是强制实施的。医疗器械二类产品注册审评常见问题常见问题二：临床问题产品设计缺陷产品临床定位不当以安全性为焦点临床方案不规范医疗器械二类产品注册审评常见问题产品设计缺陷企业在设计开发过程由于缺乏与临床医生的沟通交流，或者未注意目前国家相关临床发展动态，导致设计出来的产品无法满足临床使用的要求。注意：由于产品设计缺陷引发的问题，在产品注册过程中是最为严重的，对生产企业而言往往也是致命的。最坏的结果是产品的整套设计方案全部推倒重来。医疗器械二类产品注册审评常见问题产品临床定位不当产品的适用人群：是健康人群？还是某种疾患人群？产品的预期应用：例如检查类产品，其预期是用于诊断？或辅助诊断？或筛查？再如治疗类产品，其预期是治疗？或辅助治疗？医疗器械二类产品注册审评常见问题未以安全性为焦点临床试验不仅关注产品的有效性，产品有效但产品对使用者有害也是不能接受的。临床方案不规范随机入组-恰当的对照组-盲法试验-合适的安全性/有效性评估指标-正确的统计分析五大要素缺一不可！企业在任何一项存在缺陷到会导致临床试验失败。医疗器械二类产品注册审评常见问题常见问题三：与研发生产有关的问题医疗器械二类产品注册审评常见问题提交的技术资料未对产品相关技术进行描述除了极少部分企业是出于保密外，大部分企业是由于并非自主研发的产品，对其技术要点完全不了解，不能回答审评过程提出的原材料及质控标准、生产工艺及质量控制点等具体要求，使用方法也是含糊不清，甚至互相矛盾。这是不符合注册审评要求的。医疗器械二类产品注册审评常见问题三类产品发补常见问题：产品标准问题技术报告问题说明书常见问题临床试验常见问题医疗器械三类产品发补情况产品标准常见发补问题：1、产品适用范围不具体；或与申请表、说明书中不一致，甚至矛盾；2、未按要求引用现行有效的国家/行业标准，或引用标准不全面。3、在“分类”章节：未明确产品各组成部分材料清单，仅列出产品主要组成材料；无产品结构图示（不同结构产品应分别提供，应在图示中注明产品各部分名称）。未明确不同型号产品间的异同（结构形状、材料、功能原理等，可利用表格形式进行描述）原材料名称不规范。应使用规范、统一的用语，应注明材料的牌号或商品名，必要时应注明分子式及分子量。医疗器械三类产品注册审评常见问题4、在“技术要求”章节1）、应根据产品预期用途制订涉及产品安全性和有效性技术要求，技术要求应规定出明确的接受标准，以及相应的验证方法。常见问题举例：细胞毒性试验未明确具体试验方法和判定标准。刺激试验未明确具体试验方法。未根据GB/T16886.3-2008的要求规定遗传毒性试验项目。进行刺激试验和急性全身毒性试验时，未按要求选用极性和非极性溶剂作为介质进行浸提。医疗器械三类产品注册审评常见问题2）、性能指标的制定缺乏合理性，技术要求不完全，与国、行标要求同项目而临界数值不同；如：可吸收螺钉：拧入过程中主要受力为扭转力，而标准中仅规定了拉伸强度和弯曲强度的控制指标，未规定扭转强度（扭距）的控制指标和检测方法。3）、未根据产品特性规定适用的性能要求，常见问题举例：可降解材料缺乏对产品材料定性、分子量/特性粘数、分子量分布和旋光度等要求；材料分子量范围过于宽泛，缺乏合理性。缺乏对动物源/同种异体产品免疫原性的控制要求和试验方法。生产过程中使用的试剂残留的控制标准。支架的显微结构、抗挤压性能和轴向回缩性能等项目，因与产品的安全有效性密切相关，需在标准中进行要求。医疗器械三类产品注册审评常见问题4）无论是否申请生物相容性试验豁免，都需要根据GB/T16886系列标准的要求，规定生物学评价项目；5）、对于说明书等资料中宣称的性能，未在产品标准中规定相应的技术要求而缺乏有力支持，举例如下：说明书描述骨蜡可降解后排出体外，而在标准中未规定降解试验要求从而缺乏数据支持；说明书显示产品在使用过程中需进行拉拽，标准中未规定产品的断裂力要求；医疗器械三类产品注册审评常见问题6、化学性能、生物学性能试验方法；7、标志、说明书的规定；8、未明确灭菌方式、有效期限；9、在“编制说明”部分未提供性能指标的制定依据（或提供相关支持性资料）。对于国家/行业标准中的不适用项目，未明确不适用的理由和依据（或提供相关支持性资料）。对于申请豁免生物学试验的产品，未明确申请豁免的相关依据；对于重新注册产品，未提供生物学评价标准及方法相对于原标准的修订情况。医疗器械三类产品注册审评常见问题技术报告常见审评中心发补问题：1、原材料及验证，如涉及关键组件的外购(如药物支架的药物、支架平台和输送系统)，应提供供应商资质证明文件、双方供货协议或同类证明性文件；2、产品工作原理描述过于简单，应提供关键工艺的控制措施、验收标准和验证资料；3、有效期验证报告不规范；4、添加剂的安全性评价资料缺如或不充分；5、对于辐照灭菌产品，应明确具体辐照源、辐照剂量并提供辐照剂量的确定依据；6、应提供动物实验报告。医疗器械三类产品注册审评常见问题说明书常见发补问题：1.宣称的性能缺乏充分的数据支持，使用绝对用语和宣传用语（无毒、安全）2.产品的适用范围内容