32血脂代谢异常与降脂药物

海军总医院心脏中心DepartmentofCardiology,PLANavyGeneralHospital血脂代谢异常及降脂药物的作用机制2011-03-03【影响脂蛋白代谢的因素】基因饮食肥胖运动激素年龄血脂异常的原因原发性血脂异常继发性血脂异常遗传因素生活方式不良饮食因素肝胆疾病胰腺炎长期过量饮酒糖尿病甲状腺机能减低肾病药物性β阻滞剂利尿剂糖皮质激素血脂异常的分类高胆固醇血症:血清总胆固醇（TC)水平增高混合型高脂血症：血清总胆固醇（TC)与甘油三酯(TG)水平增高高甘油三酯血症：血清甘油三酯(TG)水平增高低高密度脂蛋白血症：血清HDL－C水平减低小肠脂肪组织肝脏血管食物中油脂和脂肪的消化吸收甘油三酯甘油三酯分解转变为甘油和脂肪酸将甘油和脂肪酸重新合成甘油三酯；糖类物质转化成甘油三酯乳糜微粒极低密度脂蛋白血液中甘油三脂的来源经淋巴循环外源性内源性血管壁细胞肝脏血管甘油三酯水解为甘油和游离脂肪酸甘油三酯将甘油和脂肪酸转化成糖类物质组织细胞甘油和脂肪酸氧化分解释放能量乳糜微粒极低密度脂蛋白血液中甘油三脂的去路血液中胆固醇的来源小肠小肠细胞肝脏血管食物中胆固醇的吸收300~500mg胆固醇自身合成胆固醇自身合成胆固醇外源性内源性血液中胆固醇的去路组织细胞肝脏血管利用胆固醇合成生物膜、部分激素、维生素D3等胆固醇胆固醇被加工成胆汁酸排出体外低密度脂蛋白高密度脂蛋白调脂药的主要作用机制阻止胆酸或胆固醇的吸收，促进从粪便排出。抑制胆固醇的合成，促进胆固醇的转化。促进LDL受体表达，加速脂蛋白分解。激活脂蛋白代谢酶类，促进甘油三酯水解。阻止其他脂质的合成，促进其他脂质的代谢。调脂药的分类降TC/降TC及兼降TG他汀类（HMG-CoA还原酶抑制剂）胆固醇吸收抑制剂（依折麦布）树脂（胆酸螯合物）普罗布考主要降TG，兼降TC贝特类烟酸及其衍生物降胆固醇药物他汀类（1）作用机制：竞争性抑制三羟基三甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMG-COA还原酶），使肝脏内源性胆固醇合成减少。降脂效果：主要降低TC、LDL-C，兼降TG，轻度升高HDL-C。种类：洛伐他汀，辛伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他汀，瑞舒伐他汀现代中药血脂康（主要成分为洛伐他汀）他汀类药物常用剂量和最大剂量常用剂量（mg/日）最大剂量*（mg/日）阿托伐他汀辛伐他汀洛伐他汀普伐他汀氟伐他汀瑞舒伐他汀808080408020国产血脂康：1.2g/日（含洛伐他汀10mg)*根据我国SFDA批准的各产品说明书10202010-20405-10他汀类药物降低TC和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性,但不是呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低TC的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%。--中国血脂异常防治指南2009现有他汀降低LDL-C水平30%-40%所需剂量(标准剂量)*药物剂量（mg/d）LDL-C降低（%）阿托伐他汀1039洛伐他汀4031普伐他汀4034辛伐他汀20-4035-41氟伐他汀40-8025-35瑞舒伐他汀5-1039-45*估计LDL-C降低数据来自各药说明书他汀类（2）不良反应：大多数人对他汀类药物的耐受性良好，副作用通常较轻且短暂。常见不良反应有：头痛、失眠、抑郁、以及消化不良、腹泻、腹痛、恶心等消化道症状。0.5%-2%的病例发生肝脏转氨酶升高。严重不良反应：肌痛、肌炎和横纹肌溶解禁忌症：胆汁郁积和活动性肝病，妊娠。他汀在抗动脉粥样硬化中的地位，逐渐得到肯定——近20年的循证历程•针对特定的高危患者群，使他汀应用范围更广泛–ACS，老年人，糖尿病，高血压早期研究与安慰剂相比，证实他汀可降低死亡率和心血管事件发生率19944S1995WOSCOPS1996CARE1998AFCAPS/TexCAPSLIPID2001MIRACL2002HPSPROSPERALLHATLLT2003ASCOT-LLA2004PROVEITALLIANCECARDSAtoZ2005TNTIDEAL在已接受现代治疗的稳定型冠心病患者，证实了更积极的他汀治疗能进一步获益2006SPARCL证实了他汀在卒中二级预防的作用胆固醇吸收抑制剂依折麦布（Ezetimibe)唯一的胆固醇吸收抑制剂单药治疗(10mg/d)LDL-C约降低18%与他汀类合用对LDL-C,HDL-C和TG的作用进一步增强未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用安全、耐受性良好胆固醇吸收抑制剂胆固醇吸收抑制剂——依折麦布食物胆固醇胆系排泄INTESTINE排泄VLDLLDLLDL-RSynthesisIDL吸收19%50%50%31%50%他汀类树脂类(胆酸螯合剂)药物：考来烯胺（4g),考来替泊(5g),剂量：考来烯胺16-24g/日；考来替泊20-30g/日分2剂目标：LDL-C15-30％,HDL-C3-5％,TG不变或适应症：家族性高胆固醇血症，家族性混合性高脂血症副反应：味差，便秘，胃肠道不适，肠道吸收药物减少禁忌证：ＴＧ过高作用：阻止肠肝胆汁酸循环、增加LDL受体数量药物相互作用：减少酸性药物的吸收联合用药：烟酸，贝特类，他汀类研究：LRC-CPPT;NHLBITypeII;CLAS;FATS;STARS胆酸鳌合物对脂质代谢的影响LDLLDLLDLLDLLDL乙酰辅酶A胆固醇胆酸胆固醇胆酸正常胆酸树脂血浆肝细胞肠乙酰辅酶A丙丁酚（Probucol）——抗氧化剂普罗布考药物：丙丁酚(250mg)剂量：1g/日,分2剂目标：LDL-C,可能HDL-C适应症：家族性高胆固醇血症副反应：腹泻，软便，QT间期延长作用：抑制ApoB合成—抑制LDL合成，促进LDL分解，抑制ApoA1合成—降低HDL药物相互作用：ß-阻滞剂，贝特类联合用药：烟酸（他汀类）研究：PQRST主要降TG，兼降TC贝特类（纤维酸衍生物）Fibrates药物：吉非罗齐（300,500mg),非诺贝特(100,200mg),苯扎贝特(200,400mg),环丙贝特(100mg),剂量：吉非罗齐（1.2g/日，分两剂）;非诺贝特100mgtid(或200mg微粒化qd);苯扎贝特200mgtid或400mgqd;环丙贝特100mg/日;氯贝特2g/日目标：TG20～50％，LDL-C5～20％，HDL-C10～20％适应症：家族性高甘油三酯血症或混合性高脂血症禁忌证：严重肾病或肝病副反应：胃肠道不适，肌痛，胆石，CK升高作用：激活脂蛋白脂酶,粪固醇分泌，肝VLDL合成/分泌，激素敏感脂酶活性增加药物相互作用：华法令，口服避孕药，他汀类联合用药：树脂，烟酸，他汀研究：CDP,WHO,HHS,BECAIT,VA-HIT吉非罗齐对血脂代谢的影响VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受体LDL受体肝LDLIDL外周细胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游离脂肪酸VLDL残体脂蛋白脂酶游离脂肪酸吉非罗齐C-II贝特类的作用机制PPAR：PeroxisomeProliferatorActivatedReceptor过氧化物酶体增殖激活受体SR-B1:B族1型清道夫受体肝PPAR非诺贝特脂肪细胞脂溶肝细胞游离脂酸摄取ApoCIIIApoCIIApoAI血浆脂蛋白脂酶游离脂肪酸流胰岛素抵抗血管细胞因子生成肌肉游离脂肪酸摄取肌肉葡萄糖摄取脂肪酸运输分子SR-B1逆向运输蛋白Fruchart.Clinician2000;18;19贝特类特点特点：降低TG增加有保护作用的HDL-C将小而密的LDL转变为大的更有浮力的颗粒，可有效降低LDL-C降低餐后血糖降低纤维蛋白原增加抗凝剂的效力降低血尿酸烟酸（Niacin)药物：烟酸(100，500mg)，缓释剂(SR)剂量：1.5～3g/日,分2-4剂；缓释剂1～2ｇ/日目标：TG20～50％，LDL-C5～25％,HDL-C15～35%适应症：除I型外的所有高脂血症禁忌证：慢性肝病，痛风,糖尿病，高尿酸血症，溃疡病副反应：潮红，瘙痒，皮肤干燥，十二指肠溃疡，痛风，空腹血糖升高,ALT/AST升高，高黑棘皮病，作用：抗脂肪分解，VLDL合成减少，肝胆固醇合成减少，乳糜微粒/VLDL/LDL分解代谢增加药物相互作用：ß-阻滞剂，非甾体类镇痛药,磺脲类，他汀类联合用药：树脂类，贝特类研究：CDP,CLAS,FATS烟酸衍生物——乐脂平（无初效反应，可改善糖耐受性，不引起尿酸代谢变化）IV其它ω-3脂肪酸：主要降低TG和轻度升高HDL-C，有深海鱼油、多烯康、脉络康、鱼油烯康血脂异常的药物治疗应考虑的问题治疗目标-纠正脂蛋白异常；动脉粥样硬化的血管并发症药物作用机制药物的其他作用联合治疗【天然药物类】燕麦片荞麦片山楂丸亚油酸橡胶种子油蚕蛹油月见草油藻酸双酯钠绞股兰总甙片