ASICs

ASICs——酸敏感离子通道By——杨育凯离子通道是在膜上形成特殊的亲水性孔道，当感受到一定的刺激时，孔道开放可有选择性地让某种离子通过膜而顺其电化学梯度进行被动转运，并产生膜电流。生物膜对无机离子的跨膜运输有被动运输和主动运输两种方式。被动运输的通路称离子通道，主动运输的离子载体称为离子泵。离子通道的种类简介电压门控性离子通道化学门控性离子通道（配体门控性离子通道）机械门控离子通道缝管连接离子通道细胞内膜离子通道质子门控离子通道水通道离子通道离子通道由不同的亚基组成，不同亚基具有不同的功能，并被不同的基因所编码。多数离子通道包含1个主要亚基和3-4个辅助亚基主要亚基具有独立执行通道功能的能力，而辅助亚基则具有提高表达、调节通道生理特性的功能。由于机体代谢过程中可产生酸类物质,因此组织酸化是生理和病理条件下的一种常见现象.如在炎症、缺血和肿瘤组织中,pH可以降低至6.0以下.那么,机体又如何去感受这种pH值的降低呢?目前的研究表明,细胞至少可以通过两种途径去感受胞外的质子(H+):一种是H+可以调控众多电压门控离子通道和配体门控离子通道,如电压门控的钠、钾、钙通道,NMDA受体,GABAA受体等;另一种是H+也可以直接门控某些离子通道,如酸敏感的离子通道(acidsensingionchannels,ASICs).酸敏感离子通道---ASICs（Acid-sensingionchannels）在神经系统广泛分布，感受细胞外pH值的变化，低pH值开启通道，通透H+、Ca2+等，又称质子门控离子通道（proton-gatedchannels）。结构ASICs属于ENaC(Epithelialsodiumchannels)/DEG(Degenerins)通道家族。ASICs由4个功能基因编码,分别为asic1、asic2、asic3、asic4。到目前为止,已经克隆出ASICs的6个亚单位ASIC1a(brainNachannel2,BNC2)和其剪接变异体ASIC1b(ASICβ);ASIC2a(mammaliandegenerin1,BNC1或MDEG1)和其剪接变异体ASIC2b(MDEG2);ASIC3(dorsalrootacidsensingionchannel,DRASIC);ASIC4(spinalcordASIC,SPASIC).ASICs家族的6个亚基可以组成同聚体或异聚体酸敏感离子通道.NaC(Na+channel)DEG(degenerin)家族是一大类amiloride敏感的钠通道家族,其成员的共同特点是均为非电压门控的对Na+有高通透性的离子通道,且均可被amiloride所阻断.ASICs的4个亚基每个亚基由500多个氨基酸组成,其结构包含两个疏水跨膜区,一个大的富含半胱氨酸的胞外环和胞内N端与C端.在该结构中有4个保守性区域对ASICs的功能起着重要的作用:第二跨膜片段(TM2)形成孔道衬里;靠近TM1的胞内侧段9个保守的氨基酸序列影响通道开放概率、离子通透性和Na+选择性;胞外接近TM2的位点(Gly430)突变可导致通道的持续开放,表明该区域与通道的门控相关;胞外结构域中有一富含半胱氨酸的保守片段与保持通道的基本功能有关.分布特点ASICs在体内分布广泛,但其不同亚基存在着分布特异性.如ASIC1a在脑、脊髓和背根神经节(DRG)中均有表达,但其剪接变异体ASIC1b却特异存在于DRG中;ASIC2a最初被证明只在中枢神经系统中有表达,然而最近的研究却表明ASIC2a在DRG也有表达;ASIC2b在体内分布很广泛,在脑和DRG中均有表达;ASIC3主要表达在DRG神经元中,但在中枢神经系统中也有少量表达;ASIC4是最近发现的ASICs新成员,它的分布也非常广泛,在脑、脊髓、内耳及部分DRG神经元中均有表达.功能ASIC1a在脑、脊髓和DRG中广泛表达,其同聚体通道对H+敏感性较高(pH50=6.0)且电流只表现出快速失活成分(pH50即酸激活的离子电流为最大电流的50％时的pH值).该通道主要通透Na+,但对Ca2+也有一定的通透性.ASIC1b是ASIC1a的剪接变异体,它仅在DRG中有表达,该通道与ASIC1a有类似的H+敏感性和动力学特性,不同的是它仅对Na+有通透性.ASIC2a最初被证明只在脑和脊髓中有表达,然而最近的研究却表明ASIC2a也在DRG有表达,但它被认为分布在DRG的轴突末端上.ASIC2a对H+敏感性较低(pH=4.35),其电流没有稳态电流成分,但快速失活电流动力学在脊髓和脑中也有较大的差异.ASIC2b是ASIC2a的剪接变异体,它在体内分布很广泛,在脑和DRG中均有表达.但是该亚基在爪蟾卵母细胞中表达的同聚体是无功能,它通常作为辅助亚基和其他ASICs亚基共表达形成异聚体.ASIC3是DRG神经元中特异存在的酸敏感离子通道,它所介导的电流包含两种成分:快速失活成分和稳态成分.这两种电流成分对H+的敏感性不同,其pH分别是pH6.5和3.5.ASIC4是最近发现的另一个ASIC亚基,它的分布也非常广泛,在脑、脊髓、内耳及部分DRG神经元中均有表达.但在表达系统中,ASIC4亚基也不能形成有功能的同聚体通道.有趣的是,它却和ASIC2b(另一个单独表达时无功能的亚基)常共存于同一个神经元中.但在天然的神经元中,酸诱导的电流类型远多于以上几种.因此,一定还存在着一些异聚体通道介导了电流的多样性.事实证明确实如此,目前已发现了5种有功能的异聚体ASICs通道:ASIC1a+2a、ASIC2a+3、ASIC2a+2b、ASIC3+2b和ASIC1a+3.它们通常表现出与同聚体不同的电流特性、离子选择性和pH敏感性等.在以上这5种异聚体通道中,ASIC1a+2a被证明在脑中有表达,而ASIC2a+3被证明在脑和DRG中均有表达.但其他几种异聚体通道只在表达系统中证明是有功能的,但它们在体内是否存在还有待进一步证实酸敏感离子通道的调节对酸敏感通道有调节作用的物质:盐酸阿米洛利非甾体类抗炎药金属离子神经肽神经营养因子动物毒素ASICs的生理病理功能ASICs参与了触觉、痛觉、酸味觉的形成和学习记忆.同时,也有证据表明ASICs参与了某些病理反应如缺血缺氧、癫痫等.中枢作用：钙通透的酸敏感通道ASIC1a，在缺血性脑损伤过程中发挥了重要的作用。外周功能：对于ASICs在外周功能的研究上，目光主要集中在疼痛传导、机械性感觉以及炎症、缺血性心绞痛等生理及病理生理过程中病理生理过程中的作用：ASIC3参与了疼痛的传导过程，可能是一个新的镇痛治疗的靶点。最新进展继2005年在《Neuron》杂志发表ASICs是介导缺血诱导海马皮层神经细胞损伤的重要分子后，徐天乐研究员领导的课题组，近日揭示ASICs参与慢性痛的诱发和维持。