中国药科大学-药物化学课件尤启东版本-10

第十章拟胆碱和抗胆碱药物CholinergicandAnticholinergicAgents引言乙酰胆碱（acetylcholine,ACh）是绝大多数传出神经纤维的递质。乙酰胆碱由乙酰辅酶A和胆碱在胆碱乙酰基转移酶的催化下合成，一旦合成，由胞质转运至胆碱能神经末梢近膜处的小囊泡内。CH3COCH2CH2N(CH3)3O乙酰胆碱+当神经冲动到达神经末梢，引起递质释放，乙酰胆碱与突触前、后膜上的胆碱能受体（cholinergicreceptor），也称乙酰胆碱受体（acetylcholinereceptor,AChR）,或称胆碱受体（cholinoceptor）结合，使之激动而产生效应。释放的乙酰胆碱大部分被神经末梢重摄取，另一小部分很快地被乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase,AChE）水解为胆碱和乙酸而灭活。胆碱受体分类：乙酰胆碱受体根据对不同生物碱反应的不同，分为两类：一类对毒蕈碱Muscarine较为敏感，称为毒蕈碱乙酰胆碱受体（muscarinicacetylcholinereceptor,mAChR），即M受体；另一类对烟碱Nicotine较为敏感，称为烟碱乙酰胆碱受体（nicotinicacetyl-cholinereceptor,nAChR），即N受体。已确认M受体有5个亚型。M受体广泛分布于中枢和周围神经系统，它在调节副交感神经系统靶器官的功能中起着关键性的作用。拟胆碱药是一类具有与乙酰胆碱相似作用的药物，用于治疗胆碱能神经系统兴奋性低下引起的疾病。抗胆碱药主要为胆碱受体拮抗剂，即和胆碱受体有高度亲和力，但是无内在活性，从而阻断乙酰胆碱与胆碱受体的相互作用，用于治疗因胆碱能神经系统过度兴奋所造成的疾病。第一节拟胆碱药根据作用机制不同，拟胆碱药可分为以下两种类型:胆碱受体激动剂－直接作用于胆碱受体胆碱酯酶抑制剂－抑制乙酰胆碱的水解一、胆碱受体激动剂(CholinoreceptorAgonists)乙酰胆碱对M受体和N受体都有激动作用，但乙酰胆碱本身不能做为药物。因为（1）乙酰胆碱对所有的胆碱能受体无选择性，导致产生副作用；（2）乙酰胆碱为季铵化合物，不易通过生物膜，因而生物利用度极低；（3）乙酰胆碱的化学稳定性差，在体内易被酯酶水解而失活。因此，胆碱受体激动剂多以乙酰胆碱为先导化合物设计开发出的合成药物，性质较稳定，而且对受体有较高的选择性。乙酰胆碱分子是由三部分组成：1.乙酰氧基部分、2.亚乙基桥部分3.三甲铵基阳离子部分CH3COCH2CH2N(CH3)3O乙酰胆碱+乙酰胆碱的季铵阳离子与受体的阴离子部位相结合，羰基碳原子与受体的酯解部位相结合，这两个部位对拟胆碱活性有着重要的作用。临床上使用的通过对乙酰胆碱的结构改造而得到的胆碱受体激动剂主要有：卡巴胆碱(Carbachol）、氯贝胆碱（BethanecholChloride）、氯醋甲胆碱（MethacholineChloride）等。1.完全拟胆碱药完全拟胆碱药的作用与乙酰胆碱相似，既能作用于M受体，也作用于N受体。卡巴胆碱（CarbacholChloride）又名氯化氨甲酰胆碱，M和N胆碱受体作用均很强，对平滑肌作用强。临床用于降低平滑肌张力，治疗青光眼。OOH2NN(CH3)3+.Cl卡巴胆碱2.毒蕈碱样作用拟胆碱药——M受体激动剂。除毒蕈碱外，还有氯贝胆碱（BethanecholChloride）、氯醋甲胆碱（MethacholineChloride）、氧特莫林（Oxotremorine，氧化震颤素）和毛果芸香碱等。它们只有M样作用而无N样作用，但对M受体亚型无选择性作用。氯贝胆碱为选择性的M受体激动剂，几乎没有N样作用。对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统几无影响，临床主要用于治疗手术后腹气胀、尿潴留以及其它原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。不易被胆碱酯酶水解，作用时间较长。OOH2NN(CH3)3+.Cl-氯贝胆碱氯醋甲胆碱是在乙酰胆碱的季铵氮原子的β位引入甲基而得，具有选择性的M受体激动作用，而且不易被胆碱酯酶水解;其S构型异构体的作用与乙酰胆碱相当，而R构型异构体的作用仅为乙酰胆碱的1/240，临床用于治疗青光眼。OOH3CN(CH3)3+.Cl-氯醋甲胆碱毛果云香碱（Pilocarpine）是从芸香科植物毛果芸香(PilocarpusJaborandi)的叶子中分离出的一种生物碱，也可用合成法制得。结构中有两个手性碳原子，具有旋光性。OONNCH3CH2CH3HNO3.毛果云香碱（Pilocarpine，匹鲁卡品）为天然产物，是M1受体的部分激动剂和弱的M2受体拮抗剂。。临床用其硝酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。OONNCH3CH2CH3HNO3.不稳定性：五元内酯环上的两个取代基处于顺式构型，空间位阻较大，不甚稳定，在加热或碱中温热时可迅速发生差向异构化，生成无活性的异毛果云香碱，尤其在稀NaOH溶液中，可被水解开环，生成无活性的毛果云香碱钠而溶解。匹鲁卡品OONNCH3CH2CH3ONaONNCH3OHCH2CH3OONNCH3CH2CH3H2O/NaOH毛果芸香碱毛果芸香酸钠异毛果芸香碱差向异构化3.烟碱样作用拟胆碱药烟碱从烟草浸出液中提取，可兴奋N受体，包括N1受体和N2受体，一般出现先兴奋后抑制的双相作用。由于烟碱作用广泛且复杂，故无临床实用价值，用作受体研究的工具药。二、胆碱受体激动剂的构效关系Structure-ActivityRelationshipsofCholinoceptorAgonistsOCOCH3HHNH2(CH3)HHOCOCH3HHN(CH3)3HHHHOCOCH3N(CH3)3HHHHOCOCH3N(CH3)3HH顺叠式（全重叠式）顺错式（邻位交叉式）反叠式（对位交叉式）反错式（部分重叠式）τ=0。τ=60。+-τ=180。+-τ=120。+-乙酰胆碱分子的优势构象为顺错式，对于M受体，药效构象是呈反式的反错式1.氮原子可以是质子化的叔氮原子，但以季铵盐最佳。2.氮原子上所连烃基的大小不能超过甲基。如以乙基取代则拟胆碱活性降低；如被3个乙基取代，则由激动剂转化为拮抗剂。3.氮原子与酯的氧原子有间隔2个碳原子的合适的距离，即氮原子与酰基末端的烃基上氢原子之间相距5个原子会产生最大的活性。这一规律称为“5原子规则”。RCH2COOCH2CH2N酰基部分1,2-亚乙基季铵部分+αβ构效关系4.亚乙基上α位被甲基取代，则M作用和N作用均降低。亚乙基上β位被甲基取代，则N作用大大降低，同时可以减缓乙酰胆碱酯酶的酶解作用，延长作用时间。亚乙基上连上甲基，将会产生手性碳原子。不同构型的分子表现出的拟胆碱活性有极大的差异，说明配基与受体的结合具有空间特异性。RCH2COOCH2CH2N酰基部分1,2-亚乙基季铵部分+αβ构效关系RCH2COOCH2CH2N酰基部分1,2-亚乙基季铵部分+αβ5.酰基也可以变换成氨甲酰基，将保留拟胆碱活性，比如卡巴胆碱和氯贝胆碱。由于氨基甲酸酯亲电性较弱，水解活性比羧酸酯小，因此不易被乙酰胆碱酯酶催化水解，也不易在胃肠道中水解，可以口服给药。构效关系三、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AcetylcholinesteraseInhibitors）乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesteraseinhibitors,AChEIs）的作用机制是通过抑制突触间乙酰胆碱酯酶(AChE)的活性，延缓释放出的乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱水平，达到治疗目的。乙酰胆碱酯酶抑制剂可用于治疗青光眼，解除有机磷中毒等。还可作为胆碱能补偿疗法的主要药物治疗早老性痴呆症（参见第7章）。毒扁豆碱（Physostigmine），又名依色林（Eserine），是西非洲出产的毒扁豆中提取的一种生物碱。它是最先发现的抗胆碱酯酶药，拟胆碱作用比乙酰胆碱大300倍。临床上使用其水杨酸盐治疗青光眼和缩瞳。NNCH3NHCOOCH3CH3CH3毒扁豆碱毒扁豆碱水解由于天然资源有限，不易合成，且其水溶液很不稳定，放置后逐渐被水解成毒扁豆酚，失去抑制胆碱酯酶的作用。可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂临床上使用的乙酰胆碱酯酶抑制剂抑制乙酰胆碱酯酶的过程和乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程十分相似。如果所生成的酰化乙酰胆碱酶可以水解生成原来有活性的胆碱酯酶，则为可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。可逆的胆碱酯酶抑制剂将毒扁豆碱分子的叔胺基替换成季铵基可增强抗胆碱酯酶的作用。毒扁豆碱能与胆碱酯酶中阴离子位点的竞争性结合，从而相对地减少了酶与乙酰胆碱作用的机会，产生抑制胆碱酯酶效果，为可逆的胆碱酯酶抑制剂（reversibleinhibitor）。结构改造：毒扁豆碱水解成毒扁豆酚后失去酶抑制活性的事实，提示了氨基甲酸酯基团对酶抑制作用的重要性，因而合成了大量酚类的氨基甲酸酯类化合物。构效关系研究表明，季铵盐的作用更为明显，苯核上引入二甲氨基能使作用增强。N-甲基氨基甲酸酯衍生物的药理作用虽强，但不稳定，在水中很易水解而失去活性，经改变成N,N-二甲基氨基甲酸酯后则不易水解，从而找到疗效较好的药物新斯的明（Neostigmine），其溴化物溴新斯的明在临床上广泛应用。可逆的胆碱酯酶抑制剂N(CH3)3Br-+OCON(CH3)2溴新斯的明溴新斯的明（NeostigmineBromide）溴化N,N,N-三甲基-3-[(二甲氨基)甲酰氧基]苯铵；3-[[(Dimethylamino)carbonyl]oxy]-N,N,N-trimethylbenzenaminiumbromideN(CH3)3Br-+OCON(CH3)2溴新斯的明的应用：是可逆性胆碱酯酶抑制剂，有兴奋平滑肌、骨骼肌的作用。由于结构中含季铵基团，不易通过血脑屏障。临床上主要用于腹气胀、重症肌无力和尿潴留等，并可作为非去极化肌松药的拮抗剂。新斯的明类似物还有溴吡斯的明和苄吡溴铵（BenzpyriniumBromide）等。溴新斯的明的合成：NH2OH(CH3)2SO4N(CH3)2OHN(CH3)2ONaN(CH3)2OCOClN(CH3)2OCON(CH3)2N(CH3)3OCON(CH3)2+Br-.COCl2NaOHNH(CH3)2ClCON(CH3)2CH3Br因光气有剧毒，在工艺上多用三光气代替光气。不可逆酶抑制剂irreversibleinhibitor有机磷酸酯由于可与乙酰胆碱酯酶的酶解部位反应生成磷酰化乙酰胆碱酯酶，从而抑制酶对乙酰胆碱的催化水解，属不可逆酶抑制剂，如碘依可酯（EcothiopateIodide）。由于其不可逆酶抑制性导致的毒性，仅限于局部使用，用于治疗原发性开角型青光眼和内斜视的调节。有些生成的磷酰化乙酰胆碱酯酶更不易被水解，甚至不能被恢复，故用作杀虫剂和神经毒剂，如有机磷酸酯类杀虫剂美曲膦酯（敌百虫）、敌敌畏、乐果和神经毒剂沙林（Sarin）等。胆碱酯酶抑制剂分类：第一类具有一个季铵阳离子部分，可与胆碱酯酶负离子部位形成离子键，很容易从酶部位离去，所以作用时间很短，一般仅5~15min，为可逆酶抑制剂。胆碱酯酶抑制剂分类：第二类结构中含有氨甲酰基，虽结构与乙酰胆碱相似，与胆碱酯酶反应后生成氨甲酰化胆碱酯酶，但水解恢复成胆碱酯酶的速度比乙酰胆碱与胆碱酯酶反应生成的乙酰化胆碱酯酶的水解速度慢得多，故作用时间较长，可维持数小时，为拟似不可逆酶抑制剂（pseudoirreversibleinhibitor）。胆碱酯酶抑制剂分类：第三类磷酸酯与胆碱酯酶作用生成的磷酰化胆碱酯酶更不易被水解，所以作用时间可长达100h以上，属不可逆酶抑制剂。有机磷酸酯的抗胆碱酯酶作用和胆碱酯酶复能药CholinesteraseInhibitionofOrganophosphatesandCholinesteraseReactivator有机磷酸酯、磷酸胺、磷酰氟等是一类强烈的不可逆胆碱酯酶抑制剂，可与乙酰胆碱酯酶酶解部位反应形成磷酰化酶。生成的磷酰化酶还可继续向两个方向转化，发生酶的复能，或者发生酶的老化（ageing）。胆碱酯酶复能药：老化是指