肾小管性酸中毒的分型机理

第二节远端肾小管酸中毒1936年首次报道肾小管酸中毒(renaltubularacdosis，RTA)。RTA为一临床综合征，其特征是由近端肾小管再吸收碳酸氢盐障碍和(或)远端肾小管排氢离子功能障碍，而致发生持续性代谢性酸中毒。散发远端RTA多见，但也有家族遗传倾向，为常染色体显性遗传，见于任何年龄组，好发年龄为20～40岁。男女均可发病，但女性较多，约占70%。小儿发病可从婴儿期开始，有呕吐、厌食、多尿、脱水及生长迟缓。年长儿和成年还可见骨质软化伴骨痛及病理性骨折。一、分类按肾小管受损的部位可分为近端和远端RTA，远端RTA可形成结石，而近端RTA不会形成肾结石，两者区别见表9-1，本节只叙述远端RTA；按病因可分为原发性和继发性RTA；按是否合并全身代谢性酸中毒可分为完全性与不完全性RTA；按发病年龄又可分为幼年型和成人型RTA。远端RTA(distalRTA，dRTA)或称Ｉ型RTA、典型RTA、梯型RTA，主要缺陷是远端肾小管排氢离子障碍，可滴定酸及氨的排出减少，以致不能在血液和肾小管液之间建立足够的氢离子梯度，其特点是虽然可有严重的全身性酸中毒，但仍不能使尿液酸化，即尿pH不能小于6.0。表9-1远端RTA与近端RTA的区别远端RTA近端RTA发病机制性别优势好发年龄生长停滞酸中毒远端肾小管排H+障碍尿酸化功能障碍好发女性20～40岁多见少见严重近端肾小管重吸收HCO3―障碍肾HCO3―阈值下降好发男性起病于婴儿期多见较轻骨病低钾肌病血钾血氯尿pH酸负荷试验尿钙、磷肾结石多见多见降低升高＞6.0尿pH＞5.5，阳性升高多见少见少见正常升高正常尿pH＜5.5，阴性正常无二、病因远端肾小管排氢离子障碍的原因尚不清楚，有人认为通过肾小管氢离子泵或再吸收钠离子所需要能量机制的缺陷，也可能是被动扩散的氢离子从肾小管腔返回细胞的速度增加。另外，从遗传学观点认为远端RTA可能是因为肾小管细胞具有一种异常蛋白质或缺乏某种正常蛋白质，使细胞膜运转机制受损。原发性远端RTA常有家族遗传史，为常染色体显性遗传。此外，还有不少散发病例，一般早期可不出现症状，至成年才发病。继发性远端RTA可见于许多全身性疾病。1.原发性家族性及散发性，并可伴发某些遗传病如骨硬化病、肝豆状核变性、碳酸酐酶缺乏。家族性者以成人女性比较多见。2.药物所致两性霉素B、锂、甲苯及氨氯吡咪。3.钙代谢紊乱特发性高钙尿、甲状旁腺功能亢进、维生素D过多等。4.自身免疫性疾病原发性高丙种球蛋白血症、系统性红斑狼疮、干燥综合征、桥本甲状腺炎、肝硬化。5.肾间质疾患梗阻性肾病、肾移植排斥反应、海绵肾、止痛药性肾病、镰刀状红细胞病等。三、发病机制由于肾小管排氢离子障碍，氢离子潴留体内，氢离子呈正平衡，血内缓冲碱下降，血浆二氧化碳结合力降低，体内呈代谢性酸中毒，远端小管H+-Na+交换增加，K+、Na+、HCO3-自尿中排出增加，继发醛固酮分泌增多，重吸收Na+、Cl-增加，于是引起高血氯性代谢性酸中毒及低血钾。尿铵和可滴定酸形成减少，重吸收枸橼酸盐增多，尿呈碱性，尿pH不能降至6.0以下，钾的损失可加重肾脏浓缩功能损伤，肾脏对水的重吸收受损，结果排泄低渗尿和多尿。机体在长期慢性酸中毒时，骨钙动员，虽增加了缓冲碱，但同时也促使尿钙排出。于是血钙降低，引起继发性甲状旁腺功能亢进，进一步动用骨钙、磷，并增加尿磷排出，产生高尿磷、低血磷和高尿钙。钙磷不能沉着于骨，导致骨质疏松或骨软化。酸中毒时肾小管重吸收枸橼酸盐增加而致低枸橼酸尿，促使结石形成。碱性尿有利于钙盐沉积于肾髓质，形成肾髓质钙化或结石。肾钙化和肾结石形成是高尿钙、高尿pH、高尿磷及低枸橼酸尿综合作用的结果，且形成的结石是磷酸钙和草酸钙的混合结石。肾钙化和肾结石的形成，加重了肾小管的损伤，易发生继发感染及间质性肾炎，进一步使肾脏受损，发展为肾功能不全(图9-2)。图9-2远端RTA病理生理机制模式图四、临床表现临床上常见不完全性远端RTA，其特征是早期症状不明显，不合并全身性酸中毒，常因有肾钙质沉着、肾结石或尿路感染而被发现，只显示肾小管尿酸化功能障碍，表现为血pH和HCO3-正常，尿pH升高，可滴定酸下降，但尿NH4+排出量增高，此型需用氯化铵负荷试验证实。有人认为不完全性远端RTA与完全性远端RTA是同一疾病的不同时期，唯一的差别是排铵能力。不完全性RTA可进展为完全性RTA，则可以具有RTA的典型症状。【代谢性酸中毒】图9-2代谢性酸中毒的表现为厌食、恶心、呕吐、心悸、气短、乏力等症状，婴儿型则生长发育迟缓。【电解质紊乱】远端肾小管泌H＋能力障碍，尿NH4＋及可滴定酸排出减少，尿pH值不能降至6.0以下，尿钾、钠、钙排出增多，患者常有烦渴、多尿及脱水等症状；尿钠排泄增加，血钠降低，为增加钠的回吸收，醛固酮分泌增多，加剧钾从尿中排出，易发生低血钠、低血钾，患者常出现肌无力及软瘫现象，严重时常影响呼吸及导致心律失常；尿钙增多，常致血钙降低，可引发甲状旁腺功能亢进，促进骨钙动员，且酸中毒的存在，骨中碱性矿盐被吸收，加重骨质脱钙，常表现为纤维性骨炎、骨质疏松、甚至出现病理性骨折；尿钙排泄增多，肾小管泌H＋功能低下，肾内易有钙结石形成，若引起梗阻，将加剧RTA的程度。【肾脏表现】肾钙化常见。钙质易沉着在肾髓质而形成肾钙质沉着；也有钙质沉积于肾小管上皮细胞与基底膜之间，较细小，放射学检查可为阴性所见。如形成结石可出现肾绞痛，有时为该病的第一症状。可有血尿或肾盂肾炎。肾浓缩功能减退表现为烦渴、多尿及脱水。尿量多可引起失钠、失钾。失钾可引起严重的低钾血症，甚至可引起周期性麻痹。突然的危象包括脱水、循环衰竭、心律不齐、呕吐、弛缓性瘫痪、呼吸困难、嗜睡及昏迷等，处理不及时常危及生命。慢性高氯血性代谢性酸中毒及尿pH不能小于6.0为本病特征。典型病例为血氯升高、中度低血钠及不同程度的低血钾，血磷低但血钙正常，如有活动性骨质软化，血清碱性磷酸酶可升高。继发性远端RTA见于许多全身及肾脏疾病，其临床症状依原发病而异，但都具有不能使尿液酸化的特点。五、诊断【完全性远端RTA】典型的远端RTA具有下列特征可诊断：①临床上有代谢性酸中毒，而尿pH值在6.0以上；②有低血钠、低血钾及低血钙，血氯明显增高；③有骨痛及骨软化症；④X射线检查发现骨质疏松，病理性骨折或尿石症等。【不完全性远端RTA】对不典型病例或不完全远端RTA需做氯化铵负荷试验。氯化铵负荷试验是检查远端肾小管分泌氢离子的能力。正常人服用一定量的氯化铵药物后致使机体产生代谢性酸中毒时，远端肾小管加强分泌氢离子、产氨及再吸收HCO3-等功能，以酸化尿液，排出氢离子而维持机体的酸碱平衡。正常情况下，当血pH在7.35以下时，尿pH应低于5.5；远端肾小管分泌酸功能障碍时，尿pH仍在5.5以上。该试验用于诊断不完全性远端RTA，完全性远端RTA已有明显的代谢性酸中毒，所以不应该做此试验。氯化铵负荷试验可分为单剂量法(短程试验)和三日法(长程试验)两种方法，临床上常用单剂量法。1.单剂量法方法是按每kg体重氯化铵0.1g，1h内服完，以后每小时留尿1次，共5次，每次留尿后可适当饮水(成人可饮水200～300ml)。测定每小时尿pH。远端肾小管酸化功能正常时，尿pH可降到5.5以下，如尿pH＞5.5则说明远端肾小管酸化尿功能障碍，为试验阳性。2.三日法剂量同上(按每kg体重口服氯化铵0.1g)，连续服用3日，第3日采取静脉血测定pH和CO2CP，收集尿液测定pH。如血pH和CO2CP下降而尿pH＞5.5为试验阳性。收集24h尿，测定可滴定酸、NH4+及HCO3-，同时测定血HCO3-(单位均为mmol/L)，计算[H+]廓清指数，如＜1.4，RTA的诊断成立。[H+]廓清指数计算公式如下：[H+]廓清指数=尿可滴定酸+尿[NH4+]－尿[HCO3-]/1440×血[HCO3-]×体表面积/1.73氯化铵对胃有刺激，故需装胶囊后口服。氯化铵对肝硬化患者有诱发肝昏迷危险，故不宜应用，可改为氯化钙口服，剂量为每日每公斤体重110mg，溶于水中，在15～20分钟内口服。氯化钙可引起HCO3－丢失而引起代谢性酸中毒，其在小肠内反应如下：CaCl2+2NaHCO3→CaCO3+2NaCl+CO2↑+H2O六、治疗RTA如能早期诊断，及时治疗，可以减少并发症，预后良好。【纠正代谢性酸中毒】常用药物为枸橼酸钠、枸橼酸钾及碳酸氢钠，剂量以钠、钾离子mmol计算，一般钠及钾离子总量2～3mmol/（kg.d），分3次口服。可用枸橼酸钾和枸橼酸钠混合液如Shohl合剂、Albright合剂、枸橼酸合剂(表9-2)。用药量应足以使血pH和CO2CP维持在正常范围，这时才能缓解临床症状。治疗过程中应注意以下几点。1.钾和钠要同时给，不管血钾浓度如何均应给钾。在严重低钾血病例，在纠正酸中毒前应先给钾，以免诱发低钾危象。禁用氯化钾，以免加重高氯血性酸中毒。2.纠正酸中毒避免过快，以免发生手足搐搦，如有低血钙现象可应用葡萄糖酸钙静脉点滴或静脉注入。3.在纠正酸中毒时应尽量减少食物中的固定酸根(如Cl-及SO4=)的摄入，可采用低盐和低含硫蛋白的饮食。4.药物剂量的调整必须个体化，可根据血pH值、CO2CP和24h尿钙排泄量加以调整。表9-2常用枸橼酸盐混合液配方枸橼酸枸橼酸钠枸橼酸钾加水至Shohl合剂140g98g1000mlAlbight合剂140g98g1000ml枸橼酸合剂100g100g1000ml【辅助治疗】在纠正酸中毒基础上，对儿童患者或骨质软化的成人患者需给钙剂和维生素D。每日维生素D5000单位，促进钙的吸收和加速骨质恢复，应用维生素D时应注意当临床症状和X射线检查显示骨质软化基本恢复时应停止使用，还可应用苯丙酸诺龙等促进蛋白合成的药物，促进钙磷正平衡，有感染时应及时控制感染。【结石治疗】远端RTA往往发生多发肾结石，经上述治疗后一般可预防或阻止结石生长和复发。对于较大结石，估计不能自行排出或引起梗阻的结石，可做体外冲击波碎石治疗，因结石成分多为磷酸钙和草酸钙的混合结石，一般碎石效果良好。【预后】应做长期定期随访，经常复查血、尿生化，这对调节用药剂量、防止肾钙化及肾功能不全甚为重要。如能早期诊断和坚持合理治疗，则可预防发生肾钙化和间质性肾炎，预后良好；如发现晚或中断治疗，则可加重肾钙化及肾功能严重损害，预后不良。