去乙酰化酶的功能及调节

去乙酰化酶及相关疾病李方晖09,10,9１前言热量限制（caloricrestriction,CR）可以延长众酵母、蠕虫、啮齿动物和非人类灵长类动物等物种的寿命（Bordoneetal2005）。酵母、秀丽隐杆线虫和果蝇中Sir2过表达可以通过与CR类似的过程延长寿命。依赖于烟酰胺腺嘌呤二核苷酸辅酶（nicotinamideadeninedinucleotide,NAD+）的去乙酰化酶（Sirtuin,SIRT）与酵母Sir2蛋白同源。1.SIRTS的功能SIRT家族包括SIRT1–SIRT7，具有共同的由275个氨基酸构成的保守核心催化区位，但具有不同的功能和亚细胞定位（Pfisteretal2008）。SIRT1、SIRT2、SIRT3和SIRT5去掉组蛋白和非组蛋白的乙酰基，SIRT4和SIRT6主要是单ADP核糖转移酶，SIRT7的活性还不是十分清楚。SIRT七个成员中SIRT1与Sir2最相似，主要定位在细胞核，去乙酰化H3和H4组蛋白和NF-κB、p53、FOXO、Ku70和过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子1a（peroxisomeproliferator-activatedreceptorgcoactivator-1a,PGC-1a）等转录因子。HandlingstressSIRT1isadeacetylasethatisactivatedbyavarietyofstressorsandtargetstranscriptionalregulatorsincludingp53,NF-B,HSF1,FOXO1,3,and4,andPGC-1.Thesefactorsthencontroladaptiveresponsesthatmodulatelifespan.AC,acetylgroup.SaundersLR,VerdinE.2009.StressResponseandAging.Science.323(5917):1021–1022.=&HITS=10&hits=10&RESULTFORMAT=&andorexacttitleabs=and&andorexactfulltext=and&searchid=1&FIRSTINDEX=0&volume=323&firstpage=1021&resourcetype=HWCIT引起寿命延长作用的热量限制，氧化应激寿命调节蛋白质内稳态炎症细胞衰老应激抵抗作用代谢调节AC：乙酰基团长寿因子对寿命延长的介导作用细胞凋亡2.SIRT1调控2.1转录及翻译后修饰E2F1和p53既是SIRT1去乙酰化底物，同时也影响SIRT1表达。E2F1在细胞应激时能诱导SIRT1转录（Wang,C.etal.2006）；p53通过绑定到SIRT1启动子反应元件上抑制其转录过程；肿瘤抑制因子HIC1通过与SIRT1蛋白形成共抑制复合物后，结合到SIRT1启动子上游的加强子元件上，负反馈调控SIRT1的转录过程（Chen,W.Y.etal.2005）。肿瘤抑制因子MicroRNA34a(miR-34a)通过绑定于SIRT1的3‘UTR抑制SIRT1表达(MunekazuYamakuchi,2008；MunekazuYamakuchi2009).TsutomuSasaki等（2008）发现SIRT1也含有磷酸化位点，细胞周期依赖性激酶（CDK1/CyclinB）能磷酸化SIRT1，调节其结构和活性。乳腺癌中发现的AROS也正调控SIRT1蛋白水平、DBC1则起负调控的作用（KimE.J.2007）。IwaharaN等（2009）也发现了神经干细胞核受体TLX激活元件能绑定SIRT1基因上游启动子元件上调SIRT1表达。2.2小分子物质细胞内NAD外，还有外源性小分子物质，如白藜芦醇（Lagougeetal2005）、花青素（LeeYAetal2008）、槲皮素（Davis，2009）以及蔬菜、水果、谷类食品、红葡萄酒和茶中含有的多酚等等（deBoeretal2006。耐力运动及热量限制也能上调SIRT1水平。现已公认的SIRT1抑制剂有尼克酰胺、sirtinol等.３．SIRT1亚细胞定位２．不同细胞及同种细胞不同阶段SIRT1亚细胞定位ErikoMichishita等（2005）研究发现人类的SIRT1蛋白具有结构进化保守性和亚细胞定位和功能的不保守性。他们研究前列腺上皮细胞和成纤维细胞发现，SIRT1主要定位在细胞核中；精母细胞和骨骼肌成肌细胞也主要定位在细胞核中；而SIRT1在室管膜细胞胞质和细胞核都有表达。ErikoMichishita等（2005）深入的研究发现，细胞受内源性或外源性刺激后，SIRT1存在核内外分布动态变化。骨骼肌分化过程中伴随SIRT1从细胞核穿梭至胞浆；分化成熟的肌管，核内SIRT1蛋白绝大多数被转运出核，定位在细胞质中。12天幼年小鼠的心肌细胞，SIRT1定位在核内；小鼠成年后，SIRT1在核内和胞质中都有定位（MasayaTanno，2007）。神经元和NPCs表达的SIRT1主要定位在胞质中；NPCs受到分化培养基刺激十几分钟后SIRT1迅速进入核内，几个小时后SIRT1又重新回到胞质中（ShinHisahara，2008）。在线虫中同样发现了Sir2核质穿梭（GreissS，2008）。JinQ等（2007）发现在HeLa细胞中也存在着SIRT1核质穿梭，通过截断核定位信号或激活核输出信号，SIRT1可部分转运出核。可推测，这些已研究的细胞中，细胞质SIRT1蛋白可能来源于核内。然而，是否所有细胞都存在着核质穿梭机制还有待于进一步研究。SIRT1亚细胞定位生理功能在骨骼肌细胞和NPCs中发现的SIRT1核质穿梭是对细胞分化进行负反馈和正反馈的调控（MasayaTanno，2007；ShinHisahara，2008）。线虫的SIR-2.1蛋白从核仁转运到胞质与DNA损伤诱导的凋亡密切相关（GreissS，2008）。促进SIRT1细胞核定位可作为神经退行性疾病和心肌衰竭的内源性保护机制(MasayaTannoetal2006)。SIRT1核质穿梭也可能是新的细胞凋亡机制．SIRT1胞质定位增加了细胞对凋亡的敏感性，而核定位升高了细胞凋亡阈值。在有丝分裂中期，如果SIRT1过多转移出核，将显著增强分裂中期细胞的凋亡（JinQetal,2007）。QIHUANGJIN等（2007）研究发现，SIRT1细胞质定位加强细胞凋亡，但细胞质SIRT1诱导的凋亡是依赖于凋亡级联蛋白的．进一步发现，（过氧化氢和无血清）导致细胞凋亡都跟SIRT1转移出细胞核有关．４．SIRT1与代谢内稳态5.SIRT1与骨骼肌的代谢可塑性６.SIRT1与衰老相关疾病7.结语与展望SIRT1可能是人类迄今为止发现的作用最为广泛调节因子。SIRT1参与了多种细胞和器官的功能调控（TorenFinkel，2009）。涉及的方面包括基因沉默、DNA稳定性及修复、蛋白结构功能调控、转录调节因子功能调控等。在维持能量稳态、氧化—抗氧化稳态、细胞命运决定等方面发挥重要作用。总之，随着对SIRT1作用机理与细胞分化之间关系研究的深入，将有助于人们对相关疾病的进一步了解，也为这些疾病的治疗找到新的靶点。