儿童免疫性疾病

儿童免疫性疾病免疫（immunity）1901年至今历届诺贝尔生理学/医学奖，12项为免疫学研究成果1908Mechnikov&P.Ehrlich免疫力相关研究1913C.RRichet抗原过敏反应1919J.Bordet免疫方面系列研究1930K.Landsteiner人类血型（红细胞抗原）1960F.MBurnet&P.BMedawar获得性免疫耐受性1972G.Edelman&RRPorter抗体化学结构及机能1980B.Benacerraf，J.Dausset&GDSuell细胞表面调节免疫反应的遗传机制1984NKJerne，GJFKhler&C.Milstein免疫抑制机理及单克隆抗体开发1987SusumuTonegawa发现抗体多样性产生的遗传学原理1990JE.Murray&E.DThomas人类器官和细胞移植1996PC.Doherty&RM.Zinkernagel细胞介导的免疫防御特性2008F.Barré-Sinoussi&L.Montagnier发现人类免疫缺陷病毒免疫学基础知识概述免疫本质:识别自己，排斥异己功能异常抵御病原微生物及毒素侵袭清除衰老损伤死亡细胞，稳定内环境监视识别和清除自身突变细胞和外源性异质细胞反复感染免疫缺陷病变态反应恶性肿瘤自身免疫性疾病免疫系统中枢免疫器官（免疫细胞成熟分化）外周免疫器官（成熟T/B细胞定居和免疫应答部位）器官造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、红细胞、肥大细胞和血小板等。细胞细胞膜分子：BCR、TCR、主要组织相容性分子、共刺激分子可溶性分子：免疫球蛋白、补体、细胞因子趋化因子分子免疫器官免疫细胞迁移K细胞在骨髓内发育成熟，数量较少。K细胞能与带有抗体的靶细胞相结合，使该靶细胞失活。NK细胞在骨髓内发育成熟，数量最少，NK细胞不需抗体协助，也不需抗原刺激，即能杀伤某些肿瘤细胞和受病毒感染的细胞。抗原呈递细胞：巨噬细胞、树突状细胞、郎格汉斯细胞、微皱褶细胞。抗原呈递细胞是免疫系统的前哨细胞，能捕获、加工、处理抗原，并将抗原呈递给淋巴细胞。主要包括巨噬细胞、郎格汉斯细胞、微皱褶细胞、滤泡树突细胞、交错突细胞等。在诱发机体特异性免疫应答中起关键作用。免疫反应非特异性免疫反应----系统防御功能屏障防御机制：物理（解剖）屏障皮肤-黏膜屏障、血-脑屏障、血-胎盘屏障、淋巴结过滤作用生化屏障—溶菌酶、乳铁蛋白、胃酸细胞吞噬系统：单核/巨噬细胞中性粒细胞吞噬作用嗜酸性粒细胞吞噬作用补体系统和其他免疫分子：甘露聚糖结合凝集素等特异性免疫反应特异性细胞免疫：T细胞介导、特异性免疫反应抵御细胞内病原体感染免疫监视特异性体液免疫：B细胞-浆细胞-抗体抵御细胞外的细菌和病毒感染免疫反应结果病原体被清除炎症损伤：IL-6、IL-1、TNF等诱导内皮细胞、成纤维细胞、嗜碱性细胞分泌细胞因子，造成炎症损伤小儿免疫系统特征出生时免疫器官和免疫细胞均已相当成熟免疫功能低下中性粒细胞出生12h72h高渐下降逐渐升至成人水平储藏库空虚—严重新生儿败血症易发生中性粒细胞减少;中性粒细胞功能暂时性低下—易发化脓性感染;趋化、粘附分子表达不足—未成熟儿、剖宫产者为著;未成熟儿FcRⅢ表达下降，生后2周才达成人水平单核/巨噬细胞发育完善，缺乏辅助因子。其趋化、粘附、吞噬、氧化杀菌、产生G-CSF、IL-8、IL-6、IFN-γ、IL-12和抗原提呈能力较差新生儿期接触抗原/过敏源类型、剂量不同直接影响单核/巨噬细胞，特别是DC的免疫调节功能，将影响日后免疫状态。T淋巴细胞成熟T细胞：占外周血淋巴细胞80%“五五/六六交叉”T细胞表型及功能：脐血T细胞97%为CD45RA+，CD45RO+T细胞极少新生儿T细胞表达CD25和CD40配体弱辅助B细胞合成和转换Ig、促进吞噬细胞和CTL能力差TH亚群：TH2较TH1占优势，利于避免母子免疫排斥NK：NK的表面标记CD56于出生时几乎不表达，整个新生儿期亦很低，NK活性于生后1-5个月时达成人水平。ADCC：ADCC功能仅为成人的50%，于1岁时达成人水平。细胞因子：新生儿期很低，后逐渐达成人水平出生6M1Y5MTNF、GM-CSF50%IFN-γ、IL-10、IL-410-20%CD56几乎不表达1MIFN-γ达成人水平175dADCC功能达成人水平NK活性达成人水平ADCC功能50%B淋巴细胞：胎儿、新生儿期有产生IgM的B细胞，无产生IgG、gA的B细胞2岁分泌IgG的B细胞达成人水平5岁分泌IgA的B细胞达成人水平但由于TH细胞功能不足，B细胞不能产生多糖疫苗和荚膜多糖细菌抗体Ig：IgG唯一能通过胎盘的Ig，母体至胎儿属主动转运妊娠后期大量IgG通过胎盘，故胎龄32周IgG0.4g/dL，足月儿高于母体5-10%新生儿合成IgG慢，生后3-5月降至最低，8-10岁达成人水平IgG亚类：IgG2(细菌多糖抗体)2岁内上升慢，故易患荚膜细菌感染IgM胎儿期能产生，生后更快，♀3岁♂6岁达成人水平脐血IgM增高，提示宫内感染IgA发育最迟，青春后期/成人期才达成人水平分泌型IgA新生儿期测不出，2月唾液可测到，2-4岁达成人水平Ig：g/L14121086421.81.41.21.00.80.6IgGIgMIgA4812(月)248101216(岁)g/L12108642总IgG来自母亲来自新生儿0123456789(月)左图：IgG、IgM和IgA个体发育.由于母体IgG能通过胎盘，使出生时婴儿血清IgG水平甚高，随母体IgG消失，于生后3-5个月降至最低点，婴儿自身的IgG逐渐产生，大约于8-10岁时达成人水平。IgM和IgA出生时几乎为零，IgM发育最快，于6-8岁时达成人水平；IgA于11-12岁时接近成人浓度。右图：出生后9个月内婴儿血清IgG动态变化。补体及其他免疫分子：补体：不能从母体传输至胎儿经典途径—新生儿为母亲的50-60%，3-6月达成人水平旁路途径—更落后，B因子为成人35-60%，备解素为35-70%其他免疫分子：血浆纤连蛋白：新生儿仅为成人水平1/3-1/2，未成熟儿更低甘露糖结合凝集素(MBL)：未成熟儿低，至10-20周达足月儿水平小儿免疫反应特征非特异性免疫：----未完善，渐成熟屏障防御机制↓：皮肤薄，肠壁通透性高，胃酸少，淋巴结功能不成熟细胞吞噬系统↓：分娩缺氧---各种细胞吞噬功能暂时性低下缺乏补体、调理素、趋化因子等补体系统和其他免疫分子↓：各补体成分均低，生后6-12月补体浓度/活性接近成人特异性免疫：----未完善，渐成熟特异性细胞免疫↓：胎儿—不成熟，故胎内病毒不能清除，长期携带甚或致畸新生儿—T细胞发育完善，皮肤迟发型超敏反应形成卡介苗接种数周后结核菌素试验阳性早产儿1月龄时，小于胎龄儿1岁以后赶上足月儿CD4+/TH细胞多，以TH2为主，CD4+/CD8+达3-4TH2相对亢进，细胞因子占相对优势2岁后各成分比值及水平才接近成人特异性体液免疫：B细胞胚胎早期已成熟，但由于缺乏抗原及T细胞等辅助刺激，新生儿B细胞产生抗体能力差，生后逐步完善原发性免疫缺陷病免疫缺陷病免疫缺陷病(ID)：由免疫系统先天性发育障碍或后天损伤而致的一组综合征。临床表现：抗感染功能低下，反复发生严重感染；自身免疫病、过敏症、恶性肿瘤等。原发性免疫缺陷病(PID)由遗传因素或先天性免疫系统发育不良造成的免疫功能障碍。PID迄今共有约200种，其中150余种已明确致病基因。继发性免疫缺陷病/获得性免疫缺陷病(SID)由后天因素(如感染、营养、疾病、药物等)引起的免疫功能障碍。原发性免疫缺陷病PID分类1.联合免疫缺陷病2.以抗体缺陷为主的免疫缺陷3.其他明确定义的免疫缺陷病4.免疫调节失衡性疾病5.吞噬细胞数量和（或）功能缺陷6.固有免疫缺陷7.自身炎症性反应性疾病8.补体缺陷补体缺陷2%50%20%18%10%抗体缺陷吞噬细胞缺陷T细胞缺陷T、B细胞联合缺陷原发性免疫缺陷病以抗体缺陷为主的免疫缺陷X-连锁无丙种球蛋白血症（Bruton病）联合免疫缺陷病严重联合免疫缺陷病（T-B+SCID,T-B-SCID）伴其他典型表现的免疫缺陷病湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WAS)胸腺发育不全(DiGeorge综合征)吞噬功能缺陷慢性肉芽肿病(CGD)我国常见PID普通变异型免疫缺陷病（CVID）特点：病因不明，遗传方式不定，Ig缺如表现：年长儿或青年人反复感染（呼吸道、胃肠道等）脾、淋巴结肿大淋巴系统及胃肠道恶性肿瘤及自身免疫病发生率高诊断：IgG、IgA低下，IgM正常/降低依赖于排除其他PID发病机理：T细胞功能异常可能是致病关键CD4+/CD8+异常、IL-2、IL-5、IFN-γ活性下降B细胞数量可能减少我国常见PIDX-连锁无丙种球蛋白血症（XLA，Bruton病）病因：Btk(Bruton酪氨酸激酶)基因(Xq21.3-～22)突变前B细胞不能发育为成熟B细胞--抗体缺陷临床特点：♀，4~12个月开始出现感染，反复、严重细菌感染，口服脊灰活疫苗可引起瘫痪易发生过敏性和自身免疫性疾病扁桃体小/缺如，淋巴结和脾不能触及(缺乏生发中心)病理生理：外周血缺乏B细胞和Ig成熟B细胞（CD19、CD20）缺如血清总Ig2g/L，IgM、IgG、IgA和IgE极低缺乏抗体应答，不能产生特异性抗体我国常见PID湿疹血小板减少伴免疫缺陷（WAS）病因：X-连锁隐性遗传(Xp11.22)WASP基因突变发病率：1/10万~1/20万临床表现：婴儿期发病湿疹反复感染血小板减少淋巴瘤和自身免疫性血管炎发生率高检查所见：血小板小，表面唾液糖蛋白、CD43、gpld不稳定T细胞、血小板细胞骨架异常，肌动蛋白成束障碍免疫功能进行性降低B细胞数量增多，T细胞数量明显减少IgM下降,IgA和IgE升高，IgG正常/降低缺乏皮肤迟发性超敏反应我国常见PID慢性肉芽肿病(CGD)流行病学：AR(p22phox，p67phox，p47phox)/XL(qp91phox)发病率1/25万病因；吞噬细胞还原型辅酶II(DAPDH)氧化酶基因突变不能产生超氧根、单态氧和H2O2，不能杀灭吞噬的病原体临床表现：皮肤、消化道、泌尿道感染并在反复感染部位形成慢性感染性肉芽肿检查：硝基四唑氮蓝(NBT)还原试验--还原率﹤1%我国常见PID严重联合免疫缺陷病（SCID）T细胞缺陷、B细胞正常（T-B+SCID）XL病因—IL-2、4、7、9、15共有受体γ链基因突变生后不久即发生严重感染，常于1~2岁内死亡T细胞、B细胞均缺陷（T-B-SCID）ARRAG-1/2缺陷RAG-1/2基因突变，婴儿发病，T、B均明显下降腺苷脱氢酶(ADA)缺陷ADA基因突变使ADA毒性中间产物累积，抑制T、B分化少数早年感染，极少数轻症年长儿或成年发病网状发育不良淋巴干细胞和髓前体细胞发育成熟障碍淋巴细胞、中性粒细胞和血小板严重减少常死于婴儿期PID共同特点反复感染特点—反复、严重、持久部位—呼吸道、胃肠道、皮肤、全身病原体—多重、机会感染多抗体缺陷——G+菌化脓性感染T细胞缺陷——病毒、真菌、结核和沙门菌属等细胞内病原体感染补体成分缺陷——奈瑟菌属中性粒细胞功能缺陷——金葡球菌时间T细胞缺陷和联合免疫缺陷生后不久发病,抗体缺陷为主，因存母体抗体，6~12月后发病治疗--抑菌剂无效，需杀菌剂、联合、长疗程才有效PID共同特点自身免疫性疾病溶血性贫血、血小板减少性紫癜、系统性血管炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、免疫复合物性肾炎、I型糖尿病、免疫性甲状腺功能低下和关节炎等肿瘤淋巴系统肿瘤(尤其B细胞淋巴瘤)最常见常见PID基因定位慢性肉芽肿病(CYBB)备解素缺陷（PFC）湿疹血小板减少伴免疫缺陷(WASP)X-连锁无丙种球蛋白血症（btk）X-连锁淋巴增生性疾病(XLP）X-连锁高IgM血症（CD40L）22.322.221.12111.411.311.211.212132122232425262728pq