生物制品概论(赵铠)

1生物制品概论赵铠2一、生物制品定义及其发展史3生物制品定义：生物制品是应用自然的或以基因工程、细胞工程等生物技术获得的微生物及其组份、细胞、及各种动物和人源的组织和液体等生物材料制备，用于人类疾病预防、治疗和诊断的药品。41、疫苗与免疫接种的里程碑10世纪中国开始用人痘接种预防天花1796年E.Jenner为JamesPhipps接种牛痘，疫苗接种正式开始1870年Pasteur发明了第一个细菌减毒活疫苗—鸡霍乱疫苗1884年Pasteur发明了第一个病毒减毒活疫苗—狂犬病疫苗1901年VonBehring发现白喉抗毒素，获得第一个医学诺贝尔奖1909年Smith发明灭活白喉毒素的方法1909年Calmette和Guerin发明第一个用于人的细菌减毒活疫苗BCG1955年脊髓灰质炎灭活疫苗获准生产生物制品发展史51963年麻疹疫苗获准生产1966年世界卫生组织开展全球消灭天花运动1977年索马里发现最后一例本土天花1986年第一个重组疫苗—重组乙型肝炎疫苗获准生产1990年第一个多糖结合疫苗—B型流感嗜血杆菌疫苗获准生产1991年西半球报道最后一例野毒株脊髓灰质炎病例乙型肝炎免疫纳入全球计划免疫1995年水痘疫苗获准生产1996年用于婴儿的无细胞百日咳疫苗获准生产2000年用于婴儿的结合肺炎球菌疫苗获准生产摘自：CDC.EpidemiologyandPreventionofVaccine-PreventableDiseases.6Edition.2000.162002年在美国NIH的乔丹报告（JordanReport）中总结了近20年在疫苗学领域中的主要成就。2、近20年疫苗学成就7无细胞百日咳疫苗：消除了原疫苗的高反应原性，并为开发以纯化无细胞百日咳疫苗为基础的儿童联合疫苗提供了一个平台。联合疫苗：百白破联合疫苗已使用数十年，将更多的疫苗进行联合在疫苗学中是重大进展，如百白破b型流感嗜血杆菌（Hib）灭活的脊髓灰质炎乙肝联合疫苗已批准生产。8水痘疫苗：水痘疫苗的应用控制了最后一个儿童的严重发疹性疾病，是第一个针对人疱疹类病毒的疫苗。流感活疫苗：用冷适应株（减毒株）与流行株病毒进行基因重配获得的活疫苗，在儿童中使用保护效果好。9细菌多糖蛋白结合疫苗：已批准使用Hib疫苗、婴幼儿用的肺炎球菌疫苗，C群流脑结合疫苗的研究结果提示可预防大多数脑膜炎。基因工程疫苗：是20世纪最大成就之一，如重组酵母乙肝疫苗、莱姆病疫苗（外表蛋白A，OSPA）、重组霍乱毒素B与死菌体混合制成的霍乱疫苗。10减毒载体：一些细菌和病毒的疫苗株均可作为载体，与编码目标抗原基因重组后可制成活载体疫苗，已诞生了载体学（Vectorology）研究领域。由于载体所产生的抗原很少诱生充分的B细胞应答，在接种活载体疫苗后用蛋白疫苗或DNA质粒疫苗进行加强可诱生较强的B和T细胞应答，载体的研究引出了初敏（priming）—加强（boost）的概念。11DNA疫苗：目标基因插入细菌质粒，将此种质粒注射到宿主的肌肉内可表达目标抗原，但迄今单独使用DNA疫苗，尚无令人满意的结果。在乔丹报告中还列有轮状病毒疫苗和转基因植物（水果、蔬菜）疫苗的研制。12新中国成立前，我国生产的病毒类疫苗只有牛痘苗和羊脑狂犬病疫苗2种。细菌类疫苗只有伤寒和霍乱死疫苗及白喉、破伤风类毒素等。新中国成立后，随着细胞培养技术、有效抗原的提取纯化技术、基因工程技术等新技术的发展和应用，我国研制出了几十种新的疫苗。疫苗的发展历程见表13、我国疫苗发展历程13年代活疫苗灭活疫苗亚单位疫苗基因工程疫苗20世纪50年代卡介苗黄热病疫苗鼠疫疫苗布病疫苗炭疽疫苗百白破联合疫苗乙脑疫苗（鼠脑）斑疹伤寒疫苗森林脑炎疫苗钩端螺旋体疫苗60年代脊灰炎疫苗流感疫苗麻疹疫苗痘苗（细胞）乙脑疫苗（细胞）70年代腮腺炎疫苗（鸡胚）狂犬病疫苗（细胞）流脑多糖疫苗80-90年代甲型肝炎疫苗乙型脑炎疫苗腮腺炎疫苗（细胞）风疹疫苗轮状病毒疫苗出血热疫苗乙脑疫苗（纯化）狂犬病疫苗（纯化）甲型肝炎疫苗流感疫苗（纯化）乙型肝炎疫苗（血源）伤寒Vi多糖疫苗百日咳疫苗（无细胞）乙型肝炎疫苗痢疾疫苗霍乱疫苗21世纪麻、风、腮联合疫苗b型流感嗜血杆菌结合疫苗流脑A+C疫苗表1我国疫苗发展历程霍乱毒素b/菌体疫苗144、北京所简史：1919年在北京成立中央防疫处，至1923年制造生物制品20余种，1926年分离培育了天坛株痘苗毒种，1931年获得北京株狂犬病固定毒。1937年抗日战争经南京长沙贵州昆明，1938年建实验楼，1940年恢复生产研究，并研究抗生素。1946年迁回北京，更名为中央防疫实验处，制品有牛痘苗、狂犬病疫苗、伤寒、霍乱、鼠疫等细菌性疫苗、白喉、破伤风类毒素及抗毒素、抗血清及诊断菌液。1949年北平解放后更名为天坛防疫处，中央政府成立后更名为中央卫生部生物制品研究所15二、生物制品种类及其应用16疫苗：有减毒活疫苗、灭活疫苗、亚单位疫苗、联合疫苗，用于主动免疫。抗毒素及免疫血清：如破伤风抗毒素、抗狂犬病毒血清，用于治疗或被动免疫预防。血液制品：如人血白蛋白、人免疫球蛋白（含特异的），用于治疗或被动免疫预防。细胞因子：如干扰素、红细胞生成素，用于治疗。诊断用品：有体外、体内诊断用品，用于疾病的诊断和免疫力的测定。17三、生物制品展望18新疫苗开发的技术路线疫苗曾简单地定义为：对针对疾病产生免疫力的灭活的或减毒的病原体，即疫苗是由病原体制成。随着新型疫苗的发展，如亚单位疫苗、毒力基因缺失疫苗、活载体疫苗和核酸疫苗等疫苗的出现，疫苗已不全是完整的病原体，灭活和减毒的概念亦模糊不清。19疫苗现代定义为：疫苗是针对疾病的致病原或其蛋白（多肽，肽）、多糖或核酸，以单一实体或通过载体经免疫接种进入机体后，能诱导产生特异的体液和细胞免疫，从而使机体获得预防该病的免疫力。20随着生物技术的进展，利用DNA重组技术已可研究开发多种基因工程疫苗。重组亚单位疫苗：将编码目标抗原的基因和载体质粒重组后转入受体中如酵母或哺乳动物细胞使之表达，提取表达的抗原可制成重组亚单位疫苗，如重组酵母乙肝疫苗。2122重组活载体疫苗：将编码目标抗原的基因插入已有的病毒或细菌的疫苗株基因组的某个部位，使之高效表达，可制成重组活载体疫苗，接种这种疫苗，可获得插入基因相关疾病的保护。23基因缺失活疫苗：定向缺失与毒力有关的基因，使丧失毒力而保留免疫原性，可制成基因缺失活疫苗，如缺失了霍乱毒素A基因的霍乱活疫苗。核酸疫苗：将目的基因和载体质粒重组后直接用于免疫接种即核酸疫苗。基因重配疫苗：采用基因重配技术可以制成减毒（或弱毒）活疫苗，如流感、轮状病毒活疫苗。24冷适主株野生型病毒6:2重配物25参照保护性抗原决定簇的氨基酸序列，人工合成与其相同的肽段，以此肽段作为抗原可制成合成肽疫苗。抗独特型抗体是针对抗体可变区的抗体，可模拟抗原表位的构象起到替代抗原作用，亦可发展为疫苗。261998年儿童疫苗规划顾问组会议提出了在未来10-15年不同年龄组人群可使用的疫苗，如下表。不同年龄组人群可使用的疫苗27不同年龄组可使用的疫苗（10-15年）儿童青少年成人旅行者老年人脊髓灰质炎麻-风-腮-水痘百白破-乙肝-流感杆菌-灭活脊髓灰质炎甲肝轮状病毒呼吸道合胞病毒副流感肺炎脑膜炎莱姆病结核乙肝-甲肝单纯疱疹衣原体百白破∆艾滋病巨细胞病毒莱姆病EB病毒人乳头瘤病毒乙肝-甲肝单纯疱疹衣原体百白破∆艾滋病莱姆病人乳头瘤病毒结核幽门螺杆菌乙肝-甲肝伤寒性传播疾病产肠毒素大肠空肠弯曲杆菌霍乱痢疾疟疾登革热乙脑戊肝流感呼吸道合胞病毒肺炎带状疱疹28