纳米药物与制剂

—纳米药物与制剂熊非生物电子学国家重点实验室江苏省生物材料与器件高技术重点实验室东南大学生物科学与医学工程学院Email:[e-mail]纳米生物与医药技术基础CompanyLogo前言1纳米（nm）=10-9米（m）1纳米（nm）=10埃（Angstrom）PharmaceuticsCompanyLogo前言纳米技术（Nanotechnology）本质：人类按照自己的意愿直接操纵原子、分子，使其按一定的方式排布，从而制造具有特定功能新物质的技术被国际上公认是21世纪最具前途的科研领域与信息技术和生物技术并列为未来经济的三大支柱CompanyLogo前言BTITNTComputer(H/W,S/W)SemiconductorMEMS,TelecommunicationInternet,Audio/VisualdisplayGenomicsProteomicsMolecularBiologyCellTechnologyTissueEngineeringNano-materialNano-structureNano-processingNano-machineBioinformaticsTelemedicineBiosensorBiochipsBioMEMSBioelectronicsBiocomputerNano-computerNano-motorNano-sensorNano-Biosensor,Nano-Biology,Nano-MedicinePOCTotalAnalysisTechnologyCompanyLogo前言纳米技术在医药领域的应用：临床诊断用纳米材料纳米药物载体保健品日用化学纳米材料CompanyLogo前言纳米药物定义：实际上是纳米复合材料/纳米组装体系，是按照人类意志组装合成的纳米结构系统。基本内涵：以纳米颗粒以及他们组成的纳米丝、管和囊为基本单元在一维、二维、三维空间组装排列成具有纳米结构的体系现代药学研究就是希望利用高科技手段，使药物具有更多优点，如好的稳定性、对胃肠刺激性小、毒副作用小、药物利用度高、可靶向给药、有缓释作用等—而纳米药物恰恰具有这些优点因此，将纳米技术用于药物的研究开发将是现代药学发展的重要方向。CompanyLogo前言优势：1.减小粒径、控制粒径分布等可提高药物溶解性，使药物易于吸收2.提高疗效3.生物利用度高4.靶向5.缓释6.长循环7.易于透皮吸收8.易于穿过血脑屏障CompanyLogo前言一般地，当颗粒小于某一尺度时，较小颗粒的溶解度大于较大颗粒的溶解度，因此，控制药物颗粒大小就可以控制颗粒的溶解速率许多非水溶性的药物常做成颗粒状可控释放的口服药粒，其颗粒大小是控制药物药理功效的关键由于活性成分的水溶性有限，口服后在胃肠中的停留时间内，当颗粒较大时，其活性成分的溶解和被人体吸收量很有限，部分或大部分活性成分通过人体代谢而排出，没有得到有效利用一方面药物功效不能充分发挥而延误治疗，另一方面造成了浪费CompanyLogoCompanyLogo前言研究表明，采用逆向蒸发-超声法，并通过改变油相容积与油/水比例，制备出了平均粒径为83nm、多分散系数0.445的胰岛素纳米脂质体，包封率达78.5%大鼠经灌胃给药后未能显示降血糖作用，但小肠给药后0.25h血糖下降37.6%；0.5h血糖下降了89.3%，降血糖水平维持50%左右2h同法给予对照的胰岛素溶液、生理盐水和空白纳米脂质体组均无降血糖作用可见纳米胰岛素脂质体可以保护胰岛素在小肠中的活性并促进胰岛素的吸收CompanyLogo前言此外，另一大类药物是气溶胶喷雾类药剂，如治疗哮喘病的药物，其颗粒大小是决定功效的关键因素，目前颗粒只达到微米级水平据统计，1995年1.46千万美国人患有哮喘病，英国有300万人患有哮喘病，新西兰25%的人口患有哮喘病，单在治疗哮喘病的药物开支上，美国每年花费60亿美元（1998年）具有一定的研究前景CompanyLogo前言合理设计载体的化学结构，必须考虑药物的特性和载体所具有的动力学性质新的化学物质常用来制备有前景的药物载体例如，M.Saffran等人提出一种经结肠给药的体系，在这个体系中，肽类药物用偶氮芳香环基团交联的聚合物进行输送用这些聚合物包覆的肽类药物受到保护，而免受胃肠道中酶的降解由于偶氮键仅被结肠里的微生物酶切断，因而药物随后在大肠中释放CompanyLogo前言药物纳米化目前已出现了很好的产业前景国际上已有许多有关药物颗粒纳米化技术的专利报道例如，美国专利US5500224（1996年），采用油/水乳液分散法制备技术，平均粒径为220-500nm；美国专利US5916586（1999年），采用聚合物共混加工技术来制备蛋白质稳定化的药物活性组分纳米颗粒，其颗粒平均粒径为200nm以下；美国专利US4826689（1989年），采用反溶剂沉淀法制备微米级药物颗粒，以及超临界反溶剂法制备纳米颗粒技术等目前的研究大部分还处于实验室研究开发阶段，只有极少的药物已做成纳米化胶囊（数百纳米尺度的直径）作为商品出售，如美国Nexstar公司近期商品化的脂质体纳米化胶囊药物1999年的销售额为2000万美元CompanyLogo前言从纳米药物或药物载体的制备、优势与应用，作为医学诊疗的辅助制剂等方面的发展来看，进展是很大并且很快的，预示出诱人的工业化前景，以及必将为人类健康关怀事业做出巨大贡献纳米科技对中药现代化的推进作用也逐渐为人们所认识，关键是如何在药物纳米化、以及发现纳米化所带来的新效应方面还亟待有所突破CompanyLogo新型制剂技术与药物纳米化产生与发展、作用特点和机制1纳米药物的种类2国内外研发现状3发展前景4CompanyLogo产生与发展纳米粒子（Nanoparticle）：也叫超微颗粒，一般是指在1-100nm之间的粒子或微小结构独特性质：（与大颗粒固体相比）表面效应、小尺寸效应、宏观量子隧道效应20世纪80年代国外学者发现，当微胶囊粒径达到纳米级时，会表现出一些独特的性质原子簇宏观物体过渡区域介观系统CompanyLogo当药物粒子以纳米微囊形式存在时：1.不仅能保护药物活性2.降低药物毒性3.提高药物生物利用度4.将其注射到静脉中不会引起毛细管堵塞5.而且还具有一定肝脾网状内皮系统靶向性用于肌肉注射时，由于药粒小，对注射部位的刺激性也大大减小当注射到人体特定部位可是药物集中在此特定部位发挥药效此后，纳米载药系统—药学研究热点近20年：取得很大进展CompanyLogo纳米药物的作用特点和机制使用纳米技术能使药品产生过程越来越精细，并能直接利用原子和分子的排布制造具体特定功能的药物CompanyLogo决定因素重要因素制剂工艺纳米化纳米化CompanyLogoCompanyLogo1.改善难溶性药物的口服吸收在表面活性剂和水等存在下直接将药物粉碎成纳米混悬剂，适合于包括口服、注射等途径给药，以提高吸收或靶向性通过对附加剂的选择可以得到表面性质不同的微粒，特别适合于大剂量的难溶性药物的口服吸收和注射给药纳米粒可以提高药物溶出度，也可以提高溶解度，还可以增加黏附性，形成亚稳晶型或无定形以及消除粒子大小差异产生的过饱和现象等还可将难溶性药物如阿霉素、阿糖胞苷等制成微囊或包在聚合物基质制成纳米粒，以提高生物利用度、改善疗效CompanyLogo2.靶向和定位释药纳米粒在体内有长循环、隐形和立体稳定等特点，这些特点均有利于增加药物的靶向性，是抗肿瘤药物、抗寄生虫药物的良好载体用聚山梨酯80对纳米粒进行表面修饰，能突破血脑屏障，显著提高了药物的脑内浓度，改善了脑内实质性组织疾病和脑神经系统疾病的治疗有效性口服给予纳米脂质体、聚合物纳米粒，能增加其在肠道上皮细胞的吸附，延长吸收时间，增加药物通过淋巴系统的转运和通过肠道Payer’s区M细胞吞噬进入体内循环等CompanyLogo3.延长药物的体内半衰期通过聚合物在体内的降解速度所制备的长效、缓释纳米粒，能使半衰期短的药物维持在一恒定水平，不但可以改善疗效、降低毒副作用，而且可以减少患者服药次数、增加依从性，有利于高血压、冠心病和糖尿病等疾病的治疗生物大分子纳米载体携带生物大分子药物能增进其吸收、稳定和靶向作用，并可以用于口服、注射、肺吸入等多种途径对于口服或肺吸入的多肽药物而言，改善纳米粒的粘膜黏附性质有助于改进疗效和延长作用时间对于基因治疗，纳米粒不仅能稳定基因片段，还能够同时包合某些导靶片断及其他辅助成分，提高靶向性及基因进入细胞内的穿透性或者提高由于刺激受体产生的细胞内吞作用等CompanyLogo纳米药物的种类纳米载体纳米药物纳米脂质体固体脂质纳米粒聚合物胶束简单纳米药物制剂纳米囊、纳米球智能纳米药物传输系统纳米中药种类溶解或分散有药物的各种纳米粒直接将原料药物加工成的纳米粒CompanyLogo理想的纳米粒应具备以下性质：具有较高的载药量，＞30％具有较高的包封率，80%制备和纯化方法简便，容易放大至工业化生产载体材料可生物降解，毒性较低或没有毒性具有适当的粒径与粒形具有较长的体内循环时间：1.延长纳米粒在体内的循环时间，能使所载的药物在中央室的浓度增大且时间延长，这样药物能更好地发挥全身治疗或诊断作用2.增强药物在病灶靶部位的疗效，如肿瘤等病变部位的上皮细胞处于一种渗漏状态，由于纳米粒在体内长循环，其装载的药物进入肿瘤等病变部位的机会增多3.因此长循环纳米粒（long-circulatingnanoparticles）降低了药物对网状内皮系统（RES）的靶向性，实际上增加了对病变部位的靶向性，明显改善疗效CompanyLogo纳米囊、纳米球纳米粒（Nanoparticle）聚合物胶体给药系统载体：聚乳酸、聚丙交酯-乙交酯、壳聚糖、明胶包裹：亲水性/疏水性药物给药途径：静脉、肌肉、皮下注射，口服CompanyLogo纳米脂质体Nanoliposomes载体：磷脂、胆固醇、聚乙二醇等包裹：亲水性/疏水性药物给药途径：静脉注射、口服、外用用亲水性材料如聚乙二醇进行表面修饰的纳米脂质体在静脉注射后，兼具长循环和隐形或立体稳定的特点，对减少肝脏巨噬细胞对药物的吞噬、提高药物靶向性、阻碍血液蛋白质成分与磷脂等的结合、延长体内循环时间等具有重要作用纳米脂质体也可作为改善生物大分子药物的口服吸收以及其他给药途径吸收的载体，如透皮纳米柔性脂质体和胰岛素纳米脂质体等CompanyLogo固体脂质纳米粒Solidlipidnanoparticles载体：脂肪酸、脂肪醇、磷脂包裹：疏水性药物给药途径：静脉注射、口服、外用目前类脂纳米粒作为肿瘤药物的载体研究较多，重点主要集中于以下几个方面：1.载体材料的筛选和组合，以获得适宜的释药速度2.采用化学方法对纳米粒的表面进行修饰使其改性，以提高靶向能力或改变靶向部位3.优化制备工艺，以增加药物负载量、临床适用性和适合于工业化生产4.体内过程和药代动力学CompanyLogo聚合物胶束Polymericmicelles—新型的纳米载体载体：合成的水溶性嵌段共聚物/接枝共聚物聚乳酸与聚乙二醇的嵌段共聚物壳聚糖包裹：疏水性药物给药途径：静脉注射CompanyLogo简单纳米药物制剂裸纳米粒子载体：表面活性剂、水—纳米混悬液包裹：疏水性药物给药途径：注射、口服CompanyLogo智能化纳米药物传输系统超小型血糖检测系统，通过植入皮下检测血糖水平—适时准确的释放胰岛素一种称之为“微型药房”微型芯片，具有上千个小药库，每一个小药库里容纳25nl的药物，装有“智能化”的传感器—适时适量的释放药物一种仅有20nm左右的“智能炸弹”，可以识别出癌细胞化学特征—进入并摧毁单个癌细胞CompanyLogo纳米中药运用纳米技术制造100nm中药有效成分、有效部位、原药、复方制剂Com