第八章发热

发热第八章（fever）主讲：郭志英单位：济宁医学院·病生教研室(北实验楼J228)正常成人体温维持在37℃左右；昼夜上下波动≤1℃；极端气温(严寒或酷暑)下，体温变化≤0.6℃概述高级中枢：视前区下丘脑前部（preopticanteriorhypothalamus,PO/AH）次级中枢：延髓、脊髓、大脑皮层体温调节中枢纵切面-----体温调节高级中枢视前区下丘脑前部（POAH）调定点（setpoint，SP）学说调定点理论认为体温调节类似于恒温器的调节，在体温调节中枢（PO/AH）内有一个调定点，体温调节机构围绕着这个调定点来调控体温。POAH散热产热体温=37℃产热散热调定点=37℃T37℃T37℃概念由于致热原的作用使体温调定点上移而引起的调节性体温升高。（≥正常值0.5℃）发热（Fever）：被动性体温升高（非调节性）体温调节中枢损伤体温调节障碍散热障碍中暑、无汗腺症、鱼鳞病产热增多甲亢过热（hyperthermia）：脑出血、下丘脑部严重脑外伤等（体温＞调定点）发热过热病因有致热原无致热原发病机制调定点上移体温＝调定点调定点无变化体温＞调定点防治原则针对致热原物理降温发热和过热的比较体温升高的分类体温升高生理性月经前期剧烈运动应激体温升高＝发热病理性发热过热（调节性的，体温＝调定点）（被动性的，体温＞调定点)发热（fever）病因和发病机制第二节发热激活物产内生致热原细胞内生致热原调定点上移产热↑体温升高中枢调节介质散热↓病因和发病机制一、发热激活物能激活产内生致热原细胞，使其产生和释放内生致热原的物质。外致热原体内产物细菌病毒真菌螺旋体疟原虫抗原抗体复合物类固醇葡萄球菌链球菌白喉杆菌致热成分：全菌体、菌体碎片、外毒素、肽聚糖可溶性外毒素致热外毒素白喉毒素(1)革兰氏阳性细菌1、细菌（胞壁）(2)革兰氏阴性细菌大肠杆菌淋球菌致热成分：内毒素(endotoxin，ET)主要成分为---脂多糖(LPS)革兰氏阴性细胞膜脂多糖外膜肽聚糖细胞膜胞周浆质孔蛋白脂蛋白细胞壁脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）：致热和毒性的主要成分O-特异侧链（O-多糖）核心多糖（R-核心）脂质部分（LipidA）外毒素内毒素区别革兰氏阳性细菌革兰氏阴性细菌胞浆内合成，分泌至胞外菌体细胞壁成分，细菌裂解后释放蛋白质脂多糖不稳定，易被热、酸破坏较稳定、耐热强，对组织器官有选择性毒害，引起特殊的临床症状较弱，可引起发热、感染性休克。强，可刺激机体产生抗毒素。弱，能否产生相应抗体尚未定论(3)分枝杆菌致热成分：全菌体、菌壁中的肽聚糖、多糖和蛋白质典型菌群---结核杆菌热型----不规则热致热成分：全病毒体及所含的血细胞凝集素流感病毒SARSsevereacuterespiratorysyndrome2、病毒柯萨奇病毒-------“手足口病”----传染性手足口病是由肠道病毒感染引起的，共有20多种病毒感染可引发手足口病，其中肠道病毒71型（简称EV71）和柯萨奇A16多见，EV71感染容易出现重症和死亡。致热成分：全菌体及菌体中所含的荚膜多糖和蛋白质口腔白色念珠菌感染（鹅口疮）白色念珠菌3.真菌致热成分：溶血素、细胞毒因子；代谢裂解产物；外毒素钩端螺旋体梅毒螺旋体4、螺旋体回归热螺旋体----回归热（recurrentfever）周期性反复发作急性传染病主要传播媒介：虱潜伏期：3~10天突然高热、头疼、肝脾肿大、反复周期性发作383937403635致热成分：裂殖子和代谢产物（疟色素）间日疟原虫疟原虫的裂殖子5、疟原虫间日疟原虫生活史红细胞裂殖子裂殖子裂殖体间歇热：发热与无热交替出现。有隔日发热、隔2日发热(间日疟、三日疟)（二）体内产物1.抗原-抗体复合物：牛血清白蛋白（Ag）Ab许多自身免疫性疾病都有顽固的发热，如系统性红斑狼疮、类风湿等，循环中持续存在的抗原-抗体复合物可能是其主要的发热激活物。2.类固醇代谢产物:如睾丸酮--本胆烷醇酮3.某些致炎物:如尿酸结晶、石胆酸等4.体内组织的大量破坏（二）体内产物1.抗原-抗体复合物----非病原微生物由这些非病原微生物引起的发热，称非感染性发热。（非传染性发热）是否所有发热的治疗都需使用抗生素呢？？发热激活物产内生致热原细胞内生致热原调定点上移产热↑体温升高中枢调节介质散热↓定义：产内生致热源细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。内生致热原（endogenouspyrogen，EP）单核细胞巨噬细胞内皮细胞淋巴细胞可产生EP的细胞（称产EP细胞）包括：星状细胞角质细胞纤维细胞肿瘤细胞LPSLBPsCD14LPS-sCD14CD14R内皮细胞内生致热源的产生和释放LPSLBP单核/巨噬细胞定义：产内生致热源细胞在发热激活物的作用下，产生和释放的能引起体温升高的物质。内生致热原（endogenouspyrogen，EP）干扰素（INF）EP白细胞介素-1（IL-1）肿瘤坏死因子（TNF）白细胞介素-6（IL-6)巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）①抑制肿瘤生长；②致热性：单峰热、双峰热；③其它：增强吞噬细胞的杀菌能力、破骨、厌食等相关实验：⑴将其静脉推注或脑室注入，均可引起发热；⑵该发热反应可被布洛芬阻断。巨噬/淋巴细胞分泌，有α、β二种亚型，均有致热性TNF①致热性；②致炎性：可引起很多疾病急性期反应，增强吞噬细胞杀菌功能等。相关实验：⑴给鼠、家兔静脉推注，可引起发热；⑵导入大鼠脑室(下丘脑前部），可引起热敏神经元放电频率↓，冷敏神经元放电频率↑；⑶可被水杨酸钠阻断。多肽糖蛋白，两种亚型：酸性a型和中性β型，作用受体相同IL-1理化性质生物学活性时间（分）体温单相热双相热双相热：大剂量注射单相热：一般剂量注射TNF-αIL-1β相关实验：①大鼠腹腔注射LPS，血浆和脑脊液中IL-6↑↑；②给IL-6基因敲除的动物注射LPS，不再引起发热；③静脉或脑室注入，均可引起发热；并可被布洛芬或吲哚美辛阻断。由184个aa组成。ET、病毒、IL-1、TNF等均可诱导产生。IL-6①抗病毒、抗肿瘤作用：临床上常用重组人工IFN，治疗病毒性肝炎；②致热性：直接作用于体温中枢引起单峰热；反复注射可产生耐受性。单核/淋巴细胞产生，有α、β、γ三种亚型IFN理化性质生物学活性巨噬细胞炎症蛋白－1、IL-2、睫状神经营养因子、IL-8、内皮素等细胞因子亦是EP，具有致热性其它定义：在发热激活物的作用下，体内某些细胞产生和释放的能引起体温升高的物质。内生致热原（endogenouspyrogen，EP）干扰素（INF）EP白细胞介素-1（IL-1）肿瘤坏死因子（TNF）白细胞介素-6（IL-6)巨噬细胞炎症蛋白-1（MIP-1）致热原与发热的基本过程外致热原体内产物内生致热原体温中枢发热激活物致热原一、体温调节中枢正调节中枢：负调节中枢：POAH（温度敏感神经原）体温升高的机制：中杏仁核腹中膈区弓状核当致热信号传入中枢后，启动体温正负调节机制。一方面使体温上升；另一方面通过负性调节限制体温过度升高。正负调节综合作用的结果决定调定点上移的水平及发热的幅度和时程。二、EP信号进入体温调节中枢的途径血液循环中的EP都是一些大分子蛋白质（分子量为15000－30000道尔顿），不易透过血脑屏障，那么它是怎样进入体温中枢的呢？（1）通过血脑屏障的可饱和转运机制（2）通过终板血管器（OVLT）（3）通过迷走神经二、EP信号进入体温调节中枢的途径慢性感染，颅脑炎症、损伤等→血脑屏障通透性↑目前被认为是EP作用于体温调节中枢的主要通路。最新研究发现，迷走神经的传入纤维，可向体温调节中枢传递发热信号。EP作用的部位示意图EP调定点上移为什么将EP注入动物体内后，总要经过一段时间（潜伏期）后才引起发热呢？？三、发热中枢调节介质及作用EP不是引起调定点上升的最终物质，而是通过某种中间环节---中枢发热介质的释放，来改变调定点的位置。正调节介质：负调节介质：前列腺素E（PGE2）促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）环磷酸腺苷（cAMP）Na+/Ca2+比值一氧化氮（NO）精氨酸加压素（AVP）α－黑素细胞刺激素脂皮质蛋白－1白细胞介素-10正调节介质(1)前列腺素E（PGE2）(2)促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）(3)环磷酸腺苷（cAMP）(4)Na+/Ca2+比值(5)一氧化氮（NO）中枢发热介质前列腺素E（PGE2）：正调节介质EP可能通过激活OVLT区的巨噬细胞，表达环氧合酶（cyclooxygenase，COX），使其释放PGE2，PGE2作用于紧邻的温度敏感神经元，升高调定点。花生四烯酸前列腺素E白三烯（LT）血栓素A2（TXA2）环氧合酶脂氧合酶巨噬细胞EPPGE此发热反应能被PGE合成抑制剂（如阿司匹林、布洛芬等）阻断，同时CSF中的PGE↓；脑室内注射PGE→发热、潜伏期短。EP静脉推注→诱导发热、脑脊液中PGE↑↑；EP在体外与下丘脑组织共培养→PGE↑；前列腺素E（PGE2）:正调节介质促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）：正调节介质由室旁核小细胞神经元分泌，主要作用于垂体，此外还有垂体外生理功能。向中枢注入CRH脑温、结肠温度；IL-1、IL-6等刺激离体or在体下丘脑释放CRH；CRH受体拮抗剂或单克隆抗体可阻断CRH作用。环磷酸腺苷（cAMP）：动物静脉或脑室内注入cAMP→体温迅速↑；其发热反应可被磷酸二酯酶抑制剂（茶碱）增强；而被磷酸二酯酶激活剂（尼克酸）减弱。EP诱导的发热中：CSF中cAMP↑↑，且与体温变化同步；cAMP被认为是重要的发热介质的主要依据有：正调节介质cAMP5’-腺苷酸+磷酸磷酸二酯酶NaCl→脑内→体温↑CaCl2→脑内→体温↓同时，CSF中cAMP↓降钙剂（如乙二醇双四乙酸，EGTA）→脑内→→体温↑同时，CSF中cAMP↑EPs→下丘脑Na+/Ca2+↑→cAMP↑→调定点上移Na+/Ca2+比值：正调节介质一种新型的神经递质，广泛分布于中枢神经系统。一氧化氮（NO）：正调节介质作用于POAH、OVLT等部位，介导发热时的体温上升高；增加棕色脂肪组织的代谢活动→产热↑；抑制发热时负调节介质的合成与释放。负调节介质：（1）精氨酸加压素(AVP)（2）α-黑素细胞刺激素（3）脂皮质蛋白-1（4）白细胞介素-10（IL-10）精氨酸加压素（argininevasopressin,AVP）•脑室内注射→降低LPS、EP、PGE等介导的发热反应（解热作用）；•其解热作用可被AVP拮抗剂或受体阻断剂阻断；•解热机制：影响调定点、增加散热（25℃）、减少产热（4℃）。负调节介质•EP性发热时，脑室中隔区-MSH↑；•此处注入-MSH→发热减弱；•解热机制：兔耳皮肤温度↑，散热↑负调节介质-黑色细胞刺激素(-melanocyte-stimulatinghormone,-MSH)CRH作用于腺垂体，由ACTH分解而来，有极强的解热作用。（兔主要靠耳和皮肤血流控制散热）脂皮质蛋白--1（annexinA1）▪一种钙依赖性磷脂结合蛋白，体内分布广泛，主要存在于脑、肺等器官中；▪糖皮质激素的解热作用主要是通过脑内脂皮质蛋白-1的释放；▪给大鼠中枢内注射脂皮质蛋白－1，可明显抑制IL-1、IL-6、IL-8、CRH诱导的发热反应。负调节介质白细胞介素--10（IL-10）▪主要由单核、巨噬细胞、T淋巴细胞合成、分泌；▪抑制免疫应答，抑制细胞因子、炎症介质的释放----细胞因子合成抑制因子；▪外周负调节介质：静脉推注后，可抑制IL-1、IL-6、TNF的释放；▪中枢负调节介质：可抑制环氧合酶和PGE的合成。负调节介质EPEP正调节介质负调节介质新体温调定点PGEPGE22↑↑CRHCRH↑↑cAMPcAMP↑↑NaNa++/Ca/Ca2+2+↑↑NONO↑↑↑↑AVPAVP↑α↑α--MSHMSH↑↑皮质蛋白脂皮质蛋白-1IL-10↑发热(非过热)时