杂质研究、限度制定及其依据

——严智目录杂质分类相关指导原则立卷审查-杂质部分有机杂质分析有机杂质对照品原料药中有机杂质控制残留溶控制杂质分类杂质定义任何影响药物纯度的物质，包括有机杂质、无机杂质、残留溶剂。ICH---药物中存在的，化学结构与该药物不一致的任何成分CFDA---在原料药的制备过程中，由原料、试剂、溶剂或副反应引入的与终产品结构不同的任何成分。1)有毒副作用的物质2)本身无毒副作用，但影响药物的稳定性和疗效的物质3)本身无毒副作用，也不影响药物的稳定性和疗效，但影响药物的科学管理的物质杂质分类按理化性质分类有机杂质—化学结构与活性成分的分子式类似或具渊源关系，通常称为有关物质。包括工艺中引入的杂质和降解产物等，可能是已知的或未知的。无机杂质原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，一般是已知和确定的，包括试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐、其它杂质(例如：过滤介质、活性碳等)。残留溶剂原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂，一般具有已知毒性。杂质分类按来源分类工艺杂质包括合成中未反应完全的反应物及试剂、中间体、副产物等。降解产物色素其他从反应物及试剂中混入的杂质等。杂质分类按毒性分类毒性杂质普通杂质按化学结构分类其它甾体其它生物碱几何异构体光学异构体聚合物相关指导原则有关物质CFDA：化学药物杂质研究的技术指导原则中国药典：药品杂质分析指导原则FDA：GuidelineforindustryandasimpuritiesindrugproductsEMA：GuidelineonsettingspecificationsforrelatedimpuritiesinantibioticsICH：Q3A(R2):ImpuritiesinNewDrugSubstancesQ3A(R2):新型原料药中的杂质问题Q3B(R2):ImpuritiesinNewDrugProductsQ3B(R2):新型药品中的杂质问题相关指导原则残留溶剂CFDA：化学药物残留溶剂研究的技术指导原则FDA：residualsolventsindrugproductsmarketedintheunitedstatesICH：Q3C(R6):ImpuritiesGuidelineforResidualSolventsQ3C(R6)：杂质：残留溶剂的指导原则相关指导原则金属杂质ICH：Q3D:GuidelineforElementalImpuritiesQ3D：元素杂质的指导原则EMEA：Guidelineonthespecificationlimitsforresiduesofmetalcatalystsormetalreagents中国药典：重金属检查法USP：HeavyMetal（USP35-NF30）ElementalImpurities—Limits（美国药典USP40-NF35）ElementalImpuritiesProcedures（美国药典USP40-NF35）相关指导原则遗传毒性杂质ICH：M7:AssessmentandControlofDNAReactive(Mutagenic)ImpuritiesinPharmaceuticalstoLimitPotentialCarcinogenicRiskM7：评估和控制药物中的DNA活性（致突变）杂质以限制潜在的致癌风险S2(R1):GuidanceonGenotoxicityTestingandDataInterpretationforPharmaceuticalsIntendedforHumanUseS2(R1):关于人用药基因毒性试验和数据解读的指导原则EMEA：QuidelineontheassessmentofgenotoxicityofherbalsubstancepreparationsQuidelineonthelimitsofgenotoxicimpuritiesQuestionsandanswersonthe'Guidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities'CFDA：药物遗传毒性研究技术指导原则FDA：guidanceforindustry,genotoxicandcarcinogenicimpuritiesindrugsubstanceandproductrecommendedapproachesCFDA其他指导原则-杂质《化学药物综述资料撰写的格式和内容的技术指导原则__药学研究资料综述》2007-08-23CFDA其他指导原则-杂质《化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表》20151118CFDA其他指导原则-杂质《化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表》20151118CFDA其他指导原则-杂质《化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表》20151118对应在3.2.S.2的资料中控制，需提到所采用的检测方法能有效检出相关杂质CFDA其他指导原则-杂质《化学仿制原料药CTD格式申报主要研究信息汇总表》20151118根据工艺情况，尽可能将未知杂质控制在鉴定限度范围内CFDA其他指导原则-杂质《化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求》20151118较信息汇总更为详细CFDA其他指导原则-杂质《化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求》201511183.2.S.3.2杂质谱分析结合起始原料可能引入的杂质、原料药的制备工艺（中间体、副产物）、降解产物等，对可能存在的杂质进行全面的分析和研究，包括有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等，分析杂质的来源（合成原料引入的，生产过程中产生的副产物，贮藏、使用过程降解产生的，或者其他途径引入的，如，水、空气、设备等）和类别（有机杂质，无机杂质，残留溶剂和金属杂质等），明确杂质的性质（一般毒性杂质或者是特殊毒性杂质），说明杂质的去向，如何控制。CFDA其他指导原则-杂质《化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求》201511183.2.S.3.2杂质谱分析应提供对本品的降解途径与降解产物进行系统研究的详细的试验资料和充分的文献资料，明确本品的降解途径与降解产物。结合起始原料和本品的制备工艺，详细提供对原料药可能存在的基因毒性杂质所进行的分析、研究和控制的资料，并根据ICHM7指导原则的要求，制定合理的控制策略，必要时订入本品的质量标准中。CFDA其他指导原则-杂质《化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求》201511183.2.S.3.2杂质谱分析CFDA其他指导原则-杂质《化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求》201511183.2.S.5对照品药品研制过程中如果使用了法定对照品，应说明来源并提供说明书和批号。药品研制过程中如果使用了自制对照品，应提供详细的制备方法、结构研究、含量和纯度标定过程。与3.2.S.3.2杂质谱分析中内容相同，作为附件提供一份即可CFDA其他指导原则-杂质《化学仿制药电子通用技术文档申报指导原则》（征求意见稿）20171017与《化学仿制原料药CTD格式申报资料撰写要求》20151118发布，涉及杂质内容要求基本一致？（需进行详细对比）CFDA其他指导原则-杂质《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》20050318CFDA其他指导原则-杂质《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》20050318CFDA其他指导原则-杂质《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》20050318《化学药物杂质研究的技术指导原则》20050318CFDA其他指导原则-杂质《化学药物原料药制备和结构确证研究的技术指导原则》200503186、杂质的分析原料药制备过程中产生的杂质是原料药杂质的主要来源，通过对工艺过程中产生的杂质进行详细的研究，药物研发者可以对工艺过程中产生的杂质有全面的认识，为终产品的质量研究提供信息。这里所述的杂质不包括终产品的降解物。制备过程中产生的杂质主要有：（1）起始原料引入的杂质（2）副产物，如异构体（3）副反应产生的杂质（4）残留溶剂、试剂和中间体（5）痕迹量的催化剂（6）无机杂质CFDA其他指导原则-杂质《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》20170110类似：药物开发过程中实验室工艺转移至中试车间、生产车间CFDA其他指导原则-杂质《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》20170110CFDA其他指导原则-杂质3.2.S.2.6生产工艺的开发：生产工艺的主要变化杂质部分参照《已上市化学药品生产工艺变更研究技术指导原则》要求？立卷审查-杂质部分《仿制药质量和疗效一致性评价申报资料立卷审查技术标准（暂行）》2017年08月25日已发布参加了该培训新药及仿制药相关的立卷审查？？？……2015年11月国家局组织了《仿制药受理技术要求》相关培训立卷审查-杂质部分附件三《立卷审查操作方法和结论判定标准》1、试点工作设定了一般的、较严格的和严格的三个判定标准。标准一：申报资料存在“重大缺陷项”，结论为“不通过”。仅以有无“重大缺陷项”作为判定标准，不考虑其他缺陷项目的数量。标准二：申报资料存在“重大缺陷项”，结论为“不通过”；无“重大缺陷项”的申报资料，但有15个及以上“折算一般缺陷项（较大缺陷项×2＋一般缺陷项）”，结论亦为“不通过”。标准三：比标准二更加严格。申报资料存在“重大缺陷项”，结论为“不通过”；无“重大缺陷项”的申报资料，但有10个及以上“折算一般缺陷项”，结论亦为“不通过”。正式发布？？一票否决！！！立卷审查-杂质部分《原料药立卷审查技术标准》立卷审查标准中标记★的项目为重大缺陷项，标记☆的项目为较大缺陷项,标记△的项目为一般缺陷项。一票否决，黑色五角星一定让人很不爽立卷审查-杂质部分《原料药立卷审查技术标准》质量研究内容，需合成提供理论及参与结果分析杂质分析、质量研究不再是一个部门的事，团队合作尤为重要！！！立卷审查-杂质部分《原料药立卷审查技术标准》起始物料和中间体未体现，但相关工作肯定少不了立卷审查-杂质部分《原料药立卷审查技术标准》申报工艺中涉及：一类、二类溶剂必须列入标准！！！精制溶剂必须列入标准！！！起始物料残溶？立卷审查-杂质部分《原料药立卷审查技术标准》个人认为该内容尚不完善，无“不适用”选项立卷审查-杂质部分《原料药立卷审查技术标准》自制杂质，一定不能少，占整套资料被毙的20%外购非法定杂质，若无结构确证，价格不贵的情况，最好不要省样品及结构确证的费用，10%的比例也让人心痛有机杂质分析有机杂质来源（1）依据合成工艺，可能产生的工艺杂质。包括起始原料及可能引入的杂质、中间体、副产物等。（2）通过强降解实验，研究降解产物。考察样品在酸、碱、（3）高温、光照、氧化等因素影响下的降解产物。必要时，可根据情况进行以上因素综合存在时的强制降解实验。（4）采用适当的检查方法（LC/MS等），对原料药进行实际测定，对杂质情况（杂质种类、杂质含量）进行分析。有机杂质分析有机杂质确定有机杂质研究参考信息：说明书或其他资料信息中明确提到杂质；国家标准中的已知杂质；EP、BP、USP、JP等标准中的已知杂质。其他类似结构药物已明确的杂质，被仿药物经过分析也可能产生的杂质。依据反应机理推导的杂质，在实际工艺或稳定性研究过程中产生的杂质有机杂质分析杂质谱分析是杂质控制的重要路径杂质谱分析是杂质研究的基础，是建立杂质检查方法的前提。从制备工艺和产品结构分析入手，评估、预测产品中可能存在的副产物、中间体、降解物以及试剂、催化剂等大体的杂质概况，考证建立的分析方法是否能够将它们逐一检出，并进行相应的验证工作，是杂质研究的主动行为。有机杂质分析异烟肼原料药的杂质分析（原审评中心,陈震）合成路线起始原料引入的杂质异烟肼的合成起始原料(4-氰基吡啶)来源于4-甲基吡啶,如下：NCNNaOHH2ONNH2ONHNONH2NH2H2ONH2NCH3+NH3+O2Cat.NCN有机杂质分析异烟肼原料药的杂