金属药物

金属药物xxx*(兰州城市学院化学与环境科学学院兰州730070)摘要：金属药物的研究和发展对人类治疗各种疾病有重要的意义。金属药物对抗肿瘤抗癌和消炎等都有作用，研究细胞毒性金属抗肿瘤药物与蛋白质的相互作用，以及这种相互作用对药物的细胞摄人、转运、代谢和生物利用度的影响，对金属抗癌药物的结构设计和优化，提高药物的抗癌活性，降低毒剐作用具有重要意义。铂类和非铂类药物对抗肿瘤抗癌有积极的作用。关键词：金属药物；金属抗癌药剂；金属抗肿瘤药剂；金属配合物；金属抗药剂近10年用予诊段和治疗的几种重要的金属药物，主要介绍7MRI造影剂、金属酶模拟剂、金属抗炎剂、NO调节剂及抗肿瘤药物等，最后对金属药物的发展前景作了展望。金属及其化合物在医药学中的应用已有5000年的历史。在现代医学和化学疗法的发展初期，也有薪的金属药物被推出。不过，这些药物的应用都比较简单，基本上是利用金属离子杀伤微生物、寄生虫以至于癌细胞等的毒性。随着合成有枫药物和抗生素的出现以及现代药理/毒理学的发展，使金属药物的使用陷入活性/毒性的矛盾之中。因此，从20世纪中期开始，金属药物乃至予整个无视药物的使用都处于低谷。1.金属抗药剂的研究1.1银抗感染银及其化合物用于医学抗菌已有很长时间，比如婴儿出生后立即向其眼睛滴注1％的AgN03溶液在很多国家普遍用于新生儿结膜炎的预防。Ag的磺胺嘧啶化合物10作为一种抗菌剂已应用于临床，并作为一种冰冷剂用于严重烧伤时引起的细菌感染。银杀菌的主要原理在于高氧化态银的还原势极高，使其周围空间产生可以灭菌的强氧化性原子氧，Ag+则强烈地吸引细菌体中蛋白酶上的巯基(一SH)，迅速与其结合在一起，使蛋白酶丧失活性，导致细菌死亡[1]。1.2锑抗寄生虫锑化合物用于医学有几百年的历史。N一甲基葡萄糖胺锑酸酯和葡萄糖酸锑钠对由细胞内寄生虫所引起的利什曼原虫有很强的杀伤作用，这些药物中的糖类可把Sb(V)传递给巨噬细胞，在反应部位或附近生成毒性更强的Sb(Ⅲ)，从而将寄生虫杀死。但此类药物毒性很大,可引起心肌炎和肾炎。1.3铋抗溃疡铋化合物用于治疗胃肠疾病已有200多年，这类药物主要包括铋的碳酸氢盐、硝酸盐、水杨酸盐和胶体次构橼酸盐。次水杨酸铋(BBS)临床用于治疗腹泻和消化不良，胶体枸橼酸铋(CBS)被广泛用作胃溃疡和十二指肠溃疡。枸橼酸铋雷尼替丁(RBC，11)是一种新药。由Glaxo公司开发并予1995年首先在英国上市，1996年获得美国FDA的批准，1999年国产RBC在中国独家上市。目前RBC在世界20多个国家使用，被这些国家批准治疗消化性溃疡和豳门螺杆菌(Hp)，具有{霉裁胃酸分泌、粘膜保护、根除Hp、抑制胃蛋白酶活性以及与抗菌药的协同作用[2]。作者简介：xxx（1991-）,男,甘肃武威人,现为兰州城市学院化学与环境科学学院化学xxx班学生2.金属抗癌荆抗癌药物——顺铂在临床上的成功开辟了金属配合物抗癌药物研究的新领域。在近40年的金属抗癌剂的研究热潮中，国内外科学家发现很多金属化合物具有抗癌活性，其中一些具有活性高，毒性低的特点，下面着重介绍已进入临床和正在进行临床实验的抗癌金属药物。2.1铂类顺铂(Cisplatin)、卡铂(Carboplatin)、奈达铂(Nedaplatin)、奥沙利铂(Oxaliplatin)、舒铂(Sunpla)和乐铂(Lobaplatin)是目前已进入临床的6种铂类抗癌药物。据最新统计，在癌症的临床联合化疗方案中，约有85％的方案以顺铂和卡铂为主药或有它们参与，其他的药物正在被医生和患者所认识，将逐步成为治疗癌症的重要药物。JM216(25)；是第1个进入临床的口服Pt(Ⅳ)药物，可治疗前列腺癌、卵巢癌、小细胞肺癌。目前在加拿大进行子宫颈癌的二期临床，在欧洲和美国进行卵巢癌、小细胞肺癌和非小细胞肺癌的Ⅲ期临床[3]。有空间位阻的甲啶铂ZD0473(26)于1997年进入临床试验，对异种移植的人体卵巢癌细胞具有抵抗活性。目前正开始它与阿霉素联合对接受紫杉醇和铂类药物治疗无效的卵巢癌的Ⅲ期临床试验。环铂(Cycloplatin，27)是由俄罗斯Kurharow普通和无机化学研究所开发，已进入I期临床试验临床研究表明可延长患白血病与肝瘢细胞动物的寿命。三核铂化合物(BBR3464，28)由Novuspharnla公司开发，与顺铂耐药细胞系无交叉耐药，将手2002年末申请上市用于非小细胞肺癌的二线治疗，于2003年申请用予胃癌的一线治疗。现已进入非小细胞肺癌、霉癌、卵巢癌的二期临床试验。-环己二胺类化合物L-NDDP是第1个进入临床实验的亲脂性铂同系物。在小鼠白血病试验中与顺铂无交叉耐药，已进入临床实验。日本Sumitomo公司合成的亲脂性新化学体，顺式-二(十四烷酸根)-(1R，2R．环己二胺)合铀(SM-11355)的脂体靶向给药体系也获准进入Ⅱ期临床试验。铂配合物抗癌活性主要是因为它和DNA作用，产生链内交联，从而抑制癌细胞DNA复制，最终导致癌细胞死亡。2．2铂类和钌类抗癌药物与转铁蛋白的相互作用研究人血清转铁蛋白(HTf)是由一条多肽链折叠而成含2个铁离子结合部位的转运蛋白，它通过与细胞表面转铁蛋白受体的特异性结合，将铁离子转运至细胞内。在生理条件下，血清转铁蛋白只有部分(约30％)被铁离子占据，因此转铁蛋白还能与进入血清的其他金属离子结合并将其转运，如铂、钌金属抗癌药物等。通常肿瘤细胞的表面会过表达Tf受体，转铁蛋白通过与抗癌药物的结合可以提高药物运输的靶向特异性[4]。因此，研究金属抗癌药物与转铁蛋白相互作用，有助于加深对金属抗癌药物在人体内转运和摄人过程的认识。Dyson小组利用LC—ESI—O-TOFMS研究了顺铂与Tf的相互作用，发现顺铂与Tf的Thr457氨基酸残基配位。Thr457位于转铁蛋白的C裂片，是铁离子的结合位点之一。紫外和分子模拟的结果表明，顺铂、铁离子在与Tf的结合位点上存在竞争，并且顺铂与转铁蛋白C裂片的Thr457残基配位后，在空间上阻碍铁离子在该位点的结合。而Sheldrick等利用2D-LC-ESI—MS/MS同样研究顺铂与转铁蛋白的相互作用，发现顺铂除与Thr457残基结合外，还与Met256、E265、Y314、E385残基结合。不同研究小组得到有差异的结果可能是由于顺铂与转铁蛋白反应条件的不同而造成，如反应时间、温度、pH值等，也有可能是由分离方法所引起。二维液相能更好的分离和富集铂化肽段，从而提高质谱的检测限，获得更多的结合位点信息。大量实验表明，钌抗癌药物的毒性比铂类抗癌药物低，且更易被肿瘤组织吸收，主要的原因被认为是钌可以模拟铁离子与血浆中的转铁蛋白结合，从而使得药物更容易进入癌细胞内。因此研究钌基有机金属抗癌药物和转铁蛋白的结合作用同样具有非常重要的意义。。两种有机金属钌抗肿瘤化合物的配位反应。结果发现，两种钌基配合物均可共价(配位)结合在His26I(His268)、His292、Tyr593和His625残基上。研究同时发现，P—cymene配合物还可与His554和Tyr578氨基酸结合，biphenyl配合物则可能与Asp375氨基酸残基发生相互作用。从中可以看出，钌金属抗癌药物与顺铂在转铁蛋白上的结合位点存在较大差异，钌抗癌药物与组氨酸残基配位能力强，与铁离子在结合位点上不存在竞争关系，这也可能是钌抗癌药物具有较低毒副作用的原因之一[4]。2.3镓Ga盐镓Ga盐也显示出抗癌活性，在镓的化合物中以硝酸镓的活性最好。目前，硝酸镓已经通过了Ⅱ期临床试验，对淋巴腺癌和膀胱癌有很好的活性，对骨和软组织肉瘤也有一定的疗效，但对黑色素瘤、转移性结肠直肠癌、头颈肿癌、前列腺癌、肾癌、卵巢癌和乳腺癌没有观察裂特殊的活性。三(8-羟基喹啉)镓有很强的抗癌性能，该纯合物虽口服使用比氯化镓的生物有效特性好，但毒副作用也比较高。研究表明镓(Ⅲ)盐抗癌作用的主导祝理是在较宽的系统范围内镓盐具有充当化学上不能复位的铁(Ⅲ)的类似物的特性[5]。3.POMs抗肿瘤药物研究3.1POMs有机衍生物不同类型POMs与有机基团的结合方法有较大差别，同多钼酸盐可通过复分解或缩合反应，用有机基团取代多聚阴离子表面的O或Mo=O，而钨酸盐衍生物可通过自组装反应，与具有强给电子能力、含大共轭的有机基团形成配位，构造新型功能性化合物。在多聚阴离子内部引入有机基团、或与氨基酸等小分子阳离子结合．可改变多聚阴离子表面氧原子的电荷密度，提高POMs与靶分子的结合活性，增强药物活性并降低毒性。含甘氨酸的磷钼酸盐(HGly)4[HPMol2040]·22H20对HeLa细胞的半数抑制浓度(Ic50)为11．4g/mL，而H3PMo12O40对HeLa细胞的IC50为90g/mL。说明结合甘氨酸后POMs的抗肿瘤活性提高[7]。有机金属基团有利于POMs透过细胞膜进入肿瘤细胞内，增强POMs抗肿瘤活性[6]。抗肿瘤化合物[Me4N]4H5(HOOCCH2CH2Ge)3(SbW9O33)21在给药剂量为52.20g/mL时，S180细胞和HeLa细胞的抑制率分别为99.30％和98.8l％．在体内实验中给药剂量为25g/mL时。能使大鼠体内S180肿瘤重量减小51.9％。锡衍物[(R4Sn)3(PW9O34]7-[(R4Sn)P2W17O61]7-，[(R2Sn)3(PW9O34)2]9-，[(R2Sn)P2W17O6l]7-。(Rl=CH3OCCH2CH2，R2=CH3OOCCH(CH3)CH2)中，含三取代基团的化合物对SSMC一7721细胞的抗肿瘤活性高于单取代化合物[7]。3.2Ru化合物由于Ru与Pt在周期表中同属Ⅷ族，具有比较相似的化学性质，所以对钉化合物的抗肿瘤性质研究也比较活跃。大量的实验表明，钌化台物的毒性低且易被肿瘤组织吸收，所以，钌化合物是最有前途的抗肿瘤药物之一。1997年欧盟成立了专门的钌抗癌药物的研究和开发工作组(COSTD8)。DMSO类化合物[ImH]trans-Cl4(Me2S0)(Im)Ru(Ⅲ)](NAM]-A，Im=咪唑)在1999年作为抗转移药物进入I期临床试验阶段。目前，有抗肿瘤活性的钌化合物可以分为以下几个类别。3.2.1胺和亚胺类1980年代后期开始，人们合成了(LH)[Cl4I2Ru]和(L2H)[Cl5LRu](L为含氮的杂环小分子)，其有良好的水溶性，而且随着Cl的数目的增加水溶性也随之提高。其中(LH)Cl4I2Ru]型化合物中，以L为咪唑和吲哚的时候，抗肿瘤活性最好。它们对P388淋巴细胞白血病有非常好的活性，对Stockholm腹水癌、Walker256癌的最佳T，c值也达到250，对皮下移植的Ehilch腹水癌、S180腹水癌、B16黑肿瘤、38结肠腺癌、MAC15A癌也有明显的活性，对结肠直肠癌有特别的疗效，它们对新移植的人类巨细胞肝癌、肾脏癌肿、乳腺癌也有活性。值得注意的是．这类化合物在体外实验时并不表现出很好的抗肿瘤活性，但在体内试验时其活性却很明显，这暗示着其抗肿瘤机理与顺铂类化合物是不同的[9]。3.2.2多胺多羧酸类这类钌的多胺多羧酸螯合配合物是一类新型的抗肿瘤化合物，多胺多羧酸类配体是六配位的，这类配合物具有很好的水溶性。1990年代初，G0nzalez．Vilchez课题组得到了第一个Ru-EDTA类化合物[Cl2(H2edta)Ru(Ⅳ)]，发现其中两个Cl原子与钌顺式配位，与顺铂相似，研究发现其具有突出的抗肿瘤活性。随后，[Cl2(cdta)Ru(Ⅳ)](H4cdta环己二胺四乙酸)及cis-[Cl2(pdta)Ru(Ⅲ)]Ⅲ1(H4pdta：1，2一丙二胺四乙酸)也被合成且证明它们也有明显的抗肿瘤活性。特别是cis-[Cl2(pdta)Ru(Ⅲ)]，除了对P388淋巴细胞白血病有突出的效果外，对Ehilch腹水癌、L1210鼠白血病、移植人乳腺癌等都有很好的活性。这类化合物有很好的水溶性，性质比较稳定，在试验过程中没有出现神经毒性、肝肾毒性及骨髓抑制等常见的毒副作用，这无疑是此类化合物的一个非常大