医疗器械生物学评价资料

医疗器械的生物学评价讲师：XXX培训时间：201604目录1、前言2、组成部分3、生物评价试验的选择4、生物学试验方法5、医疗耗材的生物学评价要求1前言•近20年来，随着现代科学技术的发展，医疗器械在全球范围内发展迅猛，大量新型的医疗器械产品广泛应用于临床。在造福于人类的同时，因某些产品材质选用不当，或受各种加工残留物的影响，也带来一系列不容忽视的对人体的生物学危害问题。为了保障医疗器械在临床使用的安全有效，临床前的医疗器械生物学评价及评价方法的全球统一化引起了世界各国政府及生物学评价专家的高度重视，为此国际标准化组织于1989年正式成立了ISO/TCl94医疗器械生物学评价技术委员会，并相继制定颁布了ISO10993系列标准。这些标准已逐步为世界各国所认同并相继采纳2组成部分•第1部分：风险管理过程中的评价与试验•第2部分：动物福利要求•第3部分：遗传毒性、致癌性喝生殖毒性试验•第4部分：与血液相互作用试验选择•第5部分：体外细胞毒性试验•第6部分：植入后局部反应试验•第7部分：环氧乙烷残留量•第9部分：潜在降解产物的定性与定量框架•第10部分：刺激与迟发型超敏反应试验组成《医疗器械生物学评价》的标准序列内容主要有第11部分：全身毒性试验第12部分：样品制备与参照样品第13部分：聚合物医疗器械降解产物的定性与定量第14部分：陶瓷降解产物的定性与定量第15部分：金属与合金降解产物的定性与定量第16部分：降解产物和可溶出物的毒代动力学研究设计第17部分：可沥滤物允许限量的确立3生物学评价试验的选择要考虑的评价试验（表1）器械分类生物学作用人体接触性质接触时间A-短期（≤24h）B-长期（＞24h-30d）C-持久（＞30d)细胞毒性致敏刺激或皮内反应全身毒性（急性）亚慢性毒性（亚急性毒性）遗传毒性植入血液相容性分类接触表面器械A×××B×××C×××黏膜A×××B×××C×××××3生物学评价试验的选择要考虑的评价试验（续表）器械分类生物学作用人体接触性质接触时间A-短期（≤24h）B-长期（＞24h-30d）C-持久（＞30d)细胞毒性致敏刺激或皮内反应全身毒性（急性）亚慢性毒性（亚急性毒性）遗传毒性植入血液相容性分类接触表面器械损伤表面A×××B×××C×××××外部接入器械血路间接A×××××B×××××C××××××3生物学评价试验的选择要考虑的评价试验（续表）器械分类生物学作用人体接触性质接触时间A-短期（≤24h）B-长期（＞24h-30d）C-持久（＞30d)细胞毒性致敏刺激或皮内反应全身毒性（急性）亚慢性毒性（亚急性毒性）遗传毒性植入血液相容性分类接触外部接入器械组织/骨/牙本质A×××B×××××××C×××××××循环血液A×××××B××××××××C××××××××3生物学评价试验的选择要考虑的评价试验（续表）器械分类生物学作用人体接触性质接触时间A-短期（≤24h）B-长期（＞24h-30d）C-持久（＞30d)细胞毒性致敏刺激或皮内反应全身毒性（急性）亚慢性毒性（亚急性毒性）遗传毒性植入血液相容性分类接触植入器械组织/骨A×××B×××××××C×××××××血液A×××××××B××××××××C××××××××4生物学试验方法4.1细胞毒性取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（37±1）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：含血清MEM培养基，取浸提液按照GB/T16886.5-2003中规定试验方法进行。4.2皮内反应取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水和植物油。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中规定试验方法进行。4.3皮肤刺激若样品不能直接用于试验，则需取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水和植物油。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中规定试验方法进行4生物学试验方法4.4迟发型超敏反应取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中规定的最大剂量法试验方法进行。注：仅与正常皮肤接触的产品建议按照GB/T16886.10-2005中规定的封闭敷贴试验方法进行。4.5热原取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水。取浸提液按照GB/T14233.2-2005中规定的试验方法进行4.6与血液相互作用试验4.6.1血栓形成取，按照GB/T16886.4-2003规定试验方法进行。4.6.2凝血取，按照GB/T16886.4-2003规定试验方法进行。4生物学试验方法4.6.3血小板取，按照GB/T16886.4-2003规定试验方法进行。4.6.4血液学取，按照GB/T16886.4-2003规定试验方法进行。注：溶血试验需取，按5g样品加10mL0.9%氯化钠溶液比例制备浸提液，按照GB/T14233.2-2005规定的试验方法进行。4.6.5补体系统取，按照GB/T16886.4-2003规定试验方法进行。4.7急性全身毒性取，按/mL(具体参见表1)浸提介质（生理盐水和植物油）的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，取浸提液按照GB/T16886.11-2011规定试验方法进行。4.8植入试验取，按照GB/T16886.6-1997中规定的试验方法进行肌肉/皮下/其他植入周、周和周（企业应根据产品特点确定植入时间点）。4生物学试验方法4.9亚急/亚慢/慢性毒性试验取，与试验动物（大鼠）的接触剂量、接触方式和接触周期为，按照GB/T16886.11-2011中规定的试验方法，对样品进行亚急/亚慢/慢性毒性评价。4.10眼刺激取，按照GB/T16886.10-2005规定试验方法进行。4.11口腔刺激取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中规定试验方法进行。4.12阴道刺激取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中规定试验方法进行。4生物学试验方法4.13阴茎刺激取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中规定试验方法进行。4.14直肠刺激取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水。取浸提液按照GB/T16886.10-2005中规定试验方法进行。4.15遗传毒性4.15.1体外哺乳动物细胞基因突变试验取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水。取浸提液按照YY/T0870.3-2013中规定试验方法进行。4.15.2体外哺乳动物染色体畸变试验取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水。取浸提液按照YY/T0870.2-2013中规定试验方法进行。4生物学试验方法4.15.3细菌回复突变试验取，按/mL(具体参见表1)浸提介质的比例，（70±2）℃，（24±2）h制备浸提液，浸提介质：生理盐水。取浸提液按照YY/T0870.1-2013中规定试验方法进行。4生物学试验方法表1标准表面积和浸提液体积厚度//mm浸提比例（表面积或质量/体积体积）±1010%材料形态＜0.50.56cm/mL膜、薄片、管壁0.5～～1.03cm/mL管壁、厚板、小型模制件＞1.01.01.25cm/mL大型模制件不规则形状固体器械0.2g/mL粉剂、球体、泡沫材料、非吸收性材料、模制件不规则形状多孔器械（低密度材料）0.1g/mL薄膜注：现在尚无测试吸收剂和水胶体的标准化方法，推荐下面一个方案：测定材料““吸收容量””，即每克材料所吸收的浸提液总量。试验样品除材料的““吸收容量””外，应以0.1g0.1g/mL比例比例进行浸提5医疗耗材生物学评价要求•1细胞毒性•细胞毒性反应应不大于级•2皮内反应•试验样品与溶剂对照平均记分之差应不大于1.0•3皮肤刺激•试验样品与对照样品的原发性刺激指数应小于•4迟发型超敏反应•按Magnusson和Kligman皮肤致敏的分级标准，对照组和试验组动物反应等级应不大于1•5热原•在试验条件下，3只家兔体温升高均应低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总和应低于1.3℃，无热原反应5医疗耗材生物学评价要求•6与血液相互作用试验•6.1血栓形成：样品与对照比，无统计学差异或优于对照，如有差异，样品与对照的百分比在85%-115%之间•6.2凝血：样品与对照比，无统计学差异或优于对照，如有差异，样品与对照的百分比在85%-115%之间•6.3血小板：样品与对照比，无统计学差异或优于对照，如有差异，样品与对照的百分比在85%-115%之间•6.4血液学：样品与对照比，无统计学差异或优于对照，如有差异，样品与对照的百分比在85%-115%之间。•注：溶血：溶血率小于5%•6.5补体系统：样品与对照比，无统计学差异或优于对照，如有差异，样品与对照的百分比在85%-115%之间5医疗耗材生物学评价要求•7急性全身毒性：•应无急性全身毒性反应，实验组和对照组相比较，应无显著性差异•8植入试验：•应无局部植入反应，实验组和对照组相比较，应无显著性差异•9亚急/亚慢/慢性毒性试验：•应无亚急/亚慢/慢性毒性反应，实验组和对照组相比较，应无显著性差异•10眼刺激：•在试验条件下，动物试验眼在任何观察阶段应呈阴性反应•11口腔刺激：•应无口腔刺激反应，实验组和对照组相比较，应无显著性差异•12阴道刺激：•应无阴道刺激反应，实验组和对照组相比较，应无显著性差异5医疗耗材生物学评价要求•13阴茎刺激•应无阴茎刺激反应，实验组和对照组相比较，应无显著性差异•14直肠刺激•应无直肠刺激反应，实验组和对照组相比较，应无显著性差异•15遗传毒性•15.1体外哺乳动物细胞基因突变试验：在试验条件下，被测样品浸提液小鼠淋巴瘤试验结果应为阴性•15.2体外哺乳动物染色体畸变试验：在试验条件下，被测样品浸提液体外哺乳动物染色体畸变试验结果应为阴性。若引起染色体结构畸变数的增加，与阴性对照比，应无统计学意义•15.3细菌回复突变试验：在试验条件下，被测样品浸提液细菌回复突变试验结果应为阴性。若回变菌落数增加，与阴性对照比，应无统计学意义