临产和分娩时预防性抗生素的使用

ACOG妇产科临床处理指南—临产和分娩时预防性抗生素的使用ACOG实践公告120号,2011年6月产前、产时和产后使用抗生素预防感染明显不同于使用抗生素治疗感染。多年来，预防性使用抗生素一直认为很少有不良后果。对于普通细菌耐药株出现以及细菌的毒力增强的关注使得抗生素使用更加审慎，特别是在医院系统。在临产和分娩时，更多地认识到对新生儿耐药菌感染潜在着不良影响。最后，成本是使用和选择预防性用药需考虑的一个要素。这篇实践公告的的目的是综述经常使用预防性抗生素的临床形势，以及评估支持在这些情况下使用抗生素的证据。背景有效的预防性抗生素对大多数但不是全部潜在病原菌起作用，通常是内源性菌群。预防性抗生素使用的目的是预防感染，不是治疗疾病。与抗生素的治疗性应用相反，预防必须是在潜在接触前使用，通常使用很短的时间（少于24小时）。预防性使用抗生素的目的是在微生物污染可能发生时使得药物恰好达到组织治疗浓度。推迟几个小时使用可能降低或消除预防性应用的好处。理想的抗生素应该是长效的、专注于可能的细菌、廉价、且有很小的副作用。预防性抗生素耐药的风险虽然抗生素不合理使用的风险在个别患者身上很难认识到，但是在医院系统中可以看到抗生素使用增多带来的诸多影响。抗菌药物预防使用导致个体的皮肤菌群显著的变化，术后可见耐药菌群增加（1）。这似乎是由于预防性抗生素选择耐药的內源性菌群的结果，如同院内感染耐药菌。分娩时对于新生儿耐药菌感染的潜在不良后果的认知不断地增加。比较1998年至2000年和1991年至1993年出生的极低出生体重儿（低于1500克），发现B组链球菌（GBS）致早发性新生儿败血症明显减少，但是由大肠杆菌引起的败血症增加（2）。已报道新生儿分离得到的大肠杆菌耐药模式发生变化，尤其是孕妇在服用抗生素后（3-8）。大肠杆菌所致败血症的增加和耐氨苄青霉素的增加主要局限于早产和低体重人群，但在足月的婴儿中也显示有类似情况（9-10）。极低体重儿感染耐氨苄青霉素的大肠杆菌要比感染易感菌致命的多（7）。除了耐药大肠杆菌，一些研究表明高达30%的GBS菌株耐红霉素、克林霉素。这些结果引起旨在预防侵入性新生儿GBS感染的产时方案设计发生显著的变化（11-14）。过去，由于新药的研发和老药的改造阻止了耐药。然而，现在医药行业的发展似乎越来越不可能跟上耐药菌的迅速崛起（15）。例如，过去20年，治疗多药耐药的肺结核，以及治疗金黄色葡萄球菌、肠球菌、肺炎链球菌的耐药株遇到很多困难（16）。当制定预防性抗生素的策略时，其潜在产生耐药细菌的可能及治疗费用也是要考虑的。治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）感染的产科患者在美国估计每年花费要超过800万美元（17）。抗生素过敏和过敏性反应的风险抗生素治疗的其它风险包括过敏或过敏性反应，尽管这些风险的实际发生率不清楚。医院里所有需要使用抗生素的患者中约有25%报告称至少一种抗生素过敏，典型的是青霉素，但是其中仅4%的患者档案中记录特定类型的过敏反应（18）。青霉素过敏性反应估计每2500-25000名患者有1例发生，其中不太严重的患者约占10%（9）。据估计约住院接受抗生素治疗的患者中约5%出现明显的不良反应（19）。皮肤过敏（荨麻疹，皮疹，瘙痒）发生在1-3%使用头孢菌素类药物的患者，但是过敏性反应的风险通常认为要低得多（0.001-0.1%）（20）。一例GBS预防性给药后出现青霉素过敏性反应，还有报道称头孢菌素治疗后出现剥脱性皮炎和严重免疫性溶血性贫血（20-22）。尽管这些实例是罕见的，但是抗生素的使用应仅限于具体的适应症范围内。抗生素的药代动力学长期以来，人们一直假定抗生素的药代动力学在妊娠和未妊娠的患者中是不同的。由于孕期肾小球滤过率增加，这种变化始于孕早期，由肾脏滤过排除的那些药物的半衰期变短，在孕妇中预期达到的血药浓度峰值变低。由于孕期血浆容量增加，分布容积较大和血浆蛋白浓度低于非妊娠状态，可能潜在地降低血浆和血清的抗生素水平。激素介导的结合蛋白的增加也可能会导致药物分布的变化，而胃排空时间和胃液酸度的变化可能会改变口服药物的吸收。总体而言，可以相信上述因素导致孕妇中有效药物剂量的减少，孕期抗生素的剂量可能需要增加。当希望羊膜腔内抗生素浓度达到治疗水平，应当选用能有效通过胎盘转运的试剂。这种临床情况的事例包括对胎膜早破（PROM）预防使用抗生素以延长感染的潜伏期，也为产妇分娩时预防GBS感染。已知妊娠中期胎儿体内的抗生素浓度可达到孕妇血清浓度的30-90%，这些抗生素包括氨苄西林，头孢噻吩，克林霉素和氨基糖甘类（23，24），红霉素和阿奇霉素不易通过胎盘（23-25）。高剂量的预防性抗生素也可以应用在肥胖患者（体重指数大于30）。尽管这个问题在孕妇中没有广泛地研究，在曾接受过减肥手术的患者，如术前单一剂量头孢唑啉2g的疗效和非肥胖患者使用1g剂量的效果一样（26，27）。相对而言，肥胖患者的药物容积分布和药物清除率都是增加的（27-29）。因此，基于药代动力学的现有数据，在孕妇肥胖的情况下调整术前预防性抗生素单一剂量似乎是合理的（26，30）。临床注意事项和建议▲剖宫产患者使用抗生素预防感染恰当吗？产后感染最重要的一个风险因素是剖宫产，相对于其它手术来说，术后感染率显著高于预测值（31-33）。和其他选择性的、无感染的外科手术一样，所有行剖宫产患者均推荐使用预防性抗生素，除非这个患者已接受合适复盖的抗生素方案（比如绒毛膜羊膜炎），预防用药一般在剖宫产术前60分钟内使用（34）。如果是紧急剖宫产，预防性抗生素应尽快在切皮后使用。最近Cochrane的一篇综述包括86个研究，涵盖13,000名参与者，进行临床随机对照试验评价预防性抗生素在择期剖宫产和紧急剖宫产的疗效。本系统评价发现使用预防性抗生素后整体病率，伤口并发症和子宫内膜炎降低。研究发现，选择性剖宫产术后子宫内膜炎的风险降低76%（相对风险[RR]0.24,95%置信区间[CL]，0.25-0.35）。不管是选择性还是急诊剖宫产，所有的风险降低有显著性差异（35）。最近一项包括9000多人足月临产前行剖宫产的调查表明当接受了预防性抗生素，产后子宫内膜炎和伤口并发症都明显降低。施莱弗国立儿童健康与人类发展资助的母胎医学研究证明面对未临产剖宫产术后很低发病率基线的并发症显著降低（子宫内膜炎2.6%，伤口感染1%）。当与那些胎膜早破但临产而行剖宫产的患者对照相比这些风险的减少仍有显著性差异（36）。抗生素治疗方案的时机和选择有效地抗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌，以及一些厌氧菌的抗生素是剖宫产时预防性主要使用的药物。已证明是有效的预防性抗生素包括头孢唑啉，头孢替坦，氨苄西林，哌拉西林，头孢呋辛，头孢西丁和氨苄青霉素-舒巴坦。一项包括2,280例非选择性剖宫产回顾性研究报导，表明第一代头孢菌素头孢唑啉，第二代头孢菌素头孢西丁，同样有效地预防子宫内膜炎。而头孢唑啉的成本低于头孢西丁的80%（37）。类似的，一项包括51种抗生素实验荟萃分析证实剖宫产的预防用药时氨苄青霉素和第一代头孢菌素与第二代、第三代头孢菌素相比，疗效相当（38）。然而，氨苄青霉素，相对于头孢唑啉，由于其半衰期较短，不太适合用于术前预防性用药。同样的研究表明第一代头孢菌素和抗菌谱更广的第二代或第三代头孢菌素在手术预防用药的疗效总体而言没有明显差距。单剂量疗法在大多数研究中已被证明是和多剂量治疗的疗效是一样有效的（39-42）。单剂量疗法降低了成本、潜在的药物毒副作用和耐药的风险。因此，有针对性的单剂量抗生素，如第一代头孢菌素，是一线首选药物，除非出现显著的药物过敏反应。对于有青霉素和头孢菌素过敏史（过敏性反应，血管神经性水肿，呼吸窘迫，或荨麻疹）的患者，单剂量克林霉素联合氨基糖苷类药物是剖宫产预防用药的一种合理的选择。广谱抗生素，如阿奇霉素，一些研究者已提议作为替代或辅助一代头孢菌素用于剖宫产预防性用药，在断脐前后使用。一个文献指出切皮后使用阿奇霉素和切皮前使用头孢唑啉的疗效似乎可以相比(43）。目前，关于阿奇霉素的优势还未证明，在常规使用前还需要进一步系统研究。单剂量1g头孢唑啉静脉内用药后，疗效约维持3-4小时；如果患者肥胖，可能需要更高的剂量。尽管肥胖的孕妇的具体用药剂量尚未研究，但如前所述，体重指数（BMI）大于等于30或实际体重大于100kg的肥胖患者术前应提高其预防性抗生素的剂量（27）。需要进一步研究的是，对于那些达到或超过极度肥胖症定义或WHO的III类肥胖（BMI大于40-45）的患者是否需要额外增加抗生素的剂量。使用预防性抗生素的最佳时间已被越来越多的研究。最近一篇包括三个随机试验的荟萃分析（44-46），组合749名的样本，获得支持在剖宫产术切皮前最早60分钟内使用预防性抗生素，而不是断脐后使用（47）。在本研究及随后的系统评价中都表明切皮前使用预防性抗生素降低了产后子宫内膜炎和总体感染的发病率，而不影响新生儿预后（47，43）。随后有两个来自几个大的中心回顾性队列研究评估这些机构所有剖宫产患者预防性使用抗生素由断脐后改为切皮前应用这项政策改变的效果。这两项研究总共样本量有10,326名妇女，再次证实术前预防性用药后手术部位和整体产妇两者的低感染率。NICU收住率，新生儿败血症，或疑似败血症在治疗组间没有明显差异，尽管和其他的研究一样，检验效能不是基于评价这些继发性新生儿结局计算的（48，49）。另外，一项回顾性病例——对照研究，包括1,600名剖宫产患者，表明切皮前超过1小时使用预防性抗生素，相对于切皮前1小时内使用抗生素，手术切口感染率增加1倍（RR，2.1；CI，1.2-3.8）（50）。至于通常外科手术，切皮前预防性用药的患者经受冗长的手术或失血过多应再给一次术中的抗生素的剂量（51）。▲耐甲氧西林金黄色葡萄球菌定植是否影响剖宫产预防性抗生素使用？MRSA感染的流行病学已从过去十年医院获得性主要感染和免疫功能低下的患者易感染转变到更致命的MRSA菌株的出现，已成为一个重大的公共卫生问题，不再局限于重症监护病房或医疗机构（52-55）。一项最近的研究表明，MRSA分离培养证实手术部位的感染在5年的研究中从16%增加到21%（56）。耐甲氧西林金黄色葡萄球菌一直伴随着严重的产后感染，特别是剖宫产后（57，78），监测研究表明孕足月无症状的孕妇MRSA在直肠阴道拭子培养定植率达10%，咽拭子培养定植率高达2%（59，60）。尽管受到越来越多的关注，目前的数据仍不足以批准或推荐所有的孕妇术前检查MRSA定植状态，尤其是大部分的MRSA定植的患者不会发展为侵袭性的疾病。尽管有研究为预防MRSA携带者复发性皮肤或软组织感染进行鼻内或局部（皮肤冲洗）用抗菌药物去定植，这些方案的整体疗效，最佳剂量和用药持续时间仍然不确定（61）。在单独皮肤和软组织感染的情况下，经鼻用莫匹罗星表明降低鼻腔MRSA定植发生率，但不降低首次皮肤和软组织感染的发病率（62）。另外，在一些社区医院通过分离MRSA的菌株发现莫匹罗星耐药的增加也引起了关注（63）。虽然术前皮肤准备使用洗必泰酒精相对于聚维酮证明降低手术感染率（64），但是在MRSA携带者中单独使用洗必泰皮肤擦拭并没有降低皮肤及软组织感染率（65）。最后，Cochrane系统评价发现在医疗保健机构中病人为消除MRSA定植，口服抗生素没有益处，并且口服抗生素目前不常规推荐为MRSA去定植（61）。另外，MRSA携带者术前去定植的方案的受益者可能仅限于产科人群中那些计划性剖宫产的孕妇，和分娩前已知有MRSA定植（有过MRSA感染史或MRSA培养阳性者）。不推荐产科患者常规筛查MRSA。然而，已知MRSA定植的产科患者接受剖宫产时可考虑在推荐的预防性用药（头孢唑啉或β-内酰胺类过敏患者的替代品）之外再给予单剂量的万古霉素。万古霉素本身并不足以涵盖所有的抗菌谱。▲胎膜早破患者是否需要抗生素预防感染？妊娠小于37周的胎膜早破患者，预防性抗生素使用在延长胎膜破裂和分娩之间的时滞是需要的（13，67）（见框1）。大量的试验评估了胎膜早破后预防性静脉使用