医学统计学(9)

医学统计学（09）——实验设计季聪华2012.11.29研究设计调查研究实验研究临床试验动物实验现场试验•根据对研究对象是否进行干预分为：–调查研究：客观地反映事物的实际情况，未加任何干预措施。–实验研究：根据研究目的主动加以干预措施，控制非试验因素的干扰，回答研究假设所提出的问题。•实验研究是以人、动物或生物材料为研究对象，在研究实施过程中，研究者根据研究目的对研究对象主动施加干预措施，控制非研究因素的干扰，并观察对象和总结其结果，回答研究假设所提出的问题。根据研究对象不同，实验研究又可分为：动物实验研究以实验动物和实验样品为对象临床试验以患者为对象现场试验以自然人群为对象•根据研究对象的不同,常将实验研究分为动物实验、临床试验与社区干预试验。•动物实验是在动物身体上进行实验，分为急性、亚急性及慢性三种;•临床试验一般局限于对病人身心无损伤的试验，多为某药或某疗法的疗效观察；•社区干预试验多在某地区或社区人群中进行，其目的是观察某项保护措施对干预某种危险因素致病的效果。实验研究设计•实验设计基本要素•实验设计基本原则•常用实验设计类型•临床试验设计•样本量估算•实验研究中的统计设计部分一般包括:•①根据研究目的确定处理因素，同时考虑尽量减少非处理因素对研究结果的影响。•②根据处理因素的作用机理选择合理实验对象。•③估计样本含量。•④实验对象的合理分组。•⑤拟定效应观察指标。•⑥资料整理分析的预案。•⑦经济效益或社会效益的估计。•处理因素、受试对象、实验(试验)效应是实验设计的三个基本要素。•例如，观察某种降压药的疗效，该降压药就是处理因素，按一定要求纳人的高血压患者就是受试对象，其血压降低与否就是试验效应。•1.处理因素•亦称实验因素或研究因素，是根据不同的研究目的欲施加给受试对象的某种或某些因素，是研究者希望通过实验研究能够科学地考察其作用大小的因素。•处理因素的强度称为水平，如以药物、毒物作为处理因素，剂量、浓度、作用时间等就是水平；如以年龄作为处理因素，不同的年龄组就是水平。•在实验的全过程中，抓住主要处理因素，区分处理与非处理因素。•处理因素必须标准化。处理因素要始终保持不变，按一个标准进行实验。•如果实验的处理因素是药物，那么药物的成分、剂型、含量、出厂批号、给药时间、给药途径等必须保持不变，按一个标准进行实验。•如果实验的处理因素是手术，那么就不能开始时不熟练，而应该在实验之前使熟练程度稳定一致。•在实验研究中所有影响实验结果的干扰性影响因素都称为非处理因素，亦称非实验因素、区组因素或混杂因素。如动物的窝别、体重等。其他未加控制的许多因素的综合作用统称为实验误差。•实验研究的目的不同，对实验的要求也不同。若实验研究中影响观察结果的因素很多，应结合专业知识，区分重要的实验因素和非实验因素，必要时做一些预实验或借助他人的经验，通过选用合适的实验设计方法预防和控制非实验因素的影响。•实验因素的水平选取不宜过密，否则不仅使实验次数增多，而且许多相邻水平的结果的影响也十分接近，使该因素的不同水平对结果的影响规律不能真实地反映出来，易于得出错误的结论。同时还会造成人力、物力和时间的浪费。总之，要结合实际情况和具体条件，选取实验因素的水平。•2.受试对象•实验所用的动物、离体组织标本、人体内取得的某些样本、特定疾病的患者、健康志愿者等即为受试对象(subject),亦称为实验(试验)对象。•在实验设计中，受试对象的确定取决于实验目的：•①研究医学参考值范围的试验对象为健康人或相对健康者。•②研究临床疗效时受试对象为确诊为某病的患者。•③基因靶向研究时的受试对象为基因结构较为清楚的动物。•④蛋白质组学研究时的受试对象为从细胞中提取的蛋白质。•⑤探索某种诊断方法时的受试对象为确诊为某病的患者和未患本病的人。•作为受试对象还必须满足以下条件：•①对处理因素敏感。•②对处理因素有比较稳定的反应性。•③可行性等。•受试对象的选择应有一定的标准，如受试对象为患者时，应包括诊断标准(西医诊断标准、中医疾病诊断标准、中医证候诊断标准)、纳人与排除的标准、剔除与脱落的标准、年龄、性别、文化水平、经济状况、居住条件、生活习惯、饮食因素、嗜好等；•如受试对象为动物，应包括动物的种类、品系、年龄、性别、体重、窝别、营养状态等。•一个完整的实验设计，最好根据特定的设计类型估计出较合适的样本含量。样本过大或过小都有弊端。•总之，受试对象的选择应根据实验目的与内容进行严格确定，要保证实验对象的一致性，并确保一定的数量。实验对象选择的合适与否直接关系到实验的实施难度，以及实验研究新颖性和创新性。研究对象三大标准的优化诊断标准：是指能够正确诊断一个疾病或证候的现行公认标准，是研究对象纳入的基本前提，又是保证研究质量与真实性的基础。分为西医诊断标准、中医病名诊断标准、中医证候诊断标准。纳入标准：是指研究者根据研究目的制定符合其临床研究的对象的标准。排除标准：是指不应该被纳入研究的受试者条件。其目的在于排除对治疗方案（干预措施）的疗效和安全性评估等研究结论有影响的因素。三大标准的目的是保证研究对象具有同质性。•3.实验效应•是处理因素作用于受试对象所引起的反应强弱，它通过具体的效应指标来表达。效应指标的选择应根据研究目的，结合专业知识，在仪器和试剂允许的条件下，选择对说明实验结论最有意义的客观指标。•指标选择应注意以下几点:•①关联性：效应指标与研究目的有本质联系。•②客观性：尽量选用客观性强的指标。•③灵敏性：尽量选用灵敏度高的指标。•④精确性：包括准确度与精密度。•准确度是指观察值与真值的接近程度，其大小受系统误差的影响(如灵敏度、特异度)；•精密度是指重复观察时观察值与其均值的接近程度，其大小受随机误差的影响。•对一些半客观(如获取pH试纸的数值、病理切片或X线片结果)或主观指标(如定性指标的判断、定性实验结果人为打分或赋值)，一定要事先严格规定读取数值的标准，必要时进行统一培训。只有这样才能准确地分析实验结果，提高实验结果的可信度。研究效应指标的科学设计主要指标和次要指标结局指标和替代指标安全性指标卫生经济学评价指标软指标主要指标和次要指标主要指标是能够为临床研究目的提供可信证据的指标，应选择易于量化、客观性强的指标，并在相关研究领域已有公认的准则或标准。临床研究如果能够用结局指标作为判断疗效的标准，具有更高的论证强度。次要指标是指与研究主要目的有关的附加支持指标，也可以是与研究次要目的有关的指标。结局指标和替代指标结局指标是指对病人影响最大、最直接、病人最关心、最想避免的临床事件，包括疾病终点（如死亡、残疾、功能丧失）和某些重要的临床事件（如糖尿病并发视网膜病变引起失明等）。结局的测量指标往往可以用率来表示，如病死率、治愈率、缓解率、复发率和生存率等。替代指标是指一种能够代替重要的临床结局的实验室测量指标、临床症状或体征，经过干预可使其变化。在结局指标不可行（如需要很长时间）的情况下，就需要采用替代指标来评估干预措施的效果。一个合格的替代指标必须满足两个条件：①可以完全解释由治疗引起的临床结局变化的净效应；②该指标与真正的结局指标有因果关系，可以预测疾病结局。安全性指标往往容易忽视安全性指标的观察与报道。安全性指标包括：研究过程中出现的不良事件、与安全性相关的实验室数据和理化检查、与预期不良反应相关的检测指标。卫生经济学评价指标卫生经济学评价是建立在肯定中医方案或方法有效性和安全性的基础上的。如果疗效不好，卫生经济学评价再好也没有临床意义。卫生经济学评价包括最小成本分析（CMA）、成本效果分析（CEA）、成本效用分析（CUA）、成本效益分析（CBA）。其中成本效果分析在中医临床研究中应用最多。成本效果分析是评价临床治疗方案或方法经济效果的一种方法，是分析成本消耗后得到的成果。效果为某种治疗措施产生的具体结果，如避免发病、伤残或死亡的具体数字，也可以是中间结果（如血小板的上升值、血糖的下降值等）。软指标软指标是指基于患者主观感觉的指标，如焦虑、疲乏、食欲不振、记忆减退等难以量化，而需由经过系统训练的医护人员根据一定的法则，运用一定的方法和技术所构建的特定工具，诸如问卷、量表等进行测量，并根据测量结果推测患者或被访者的健康相关状况。软指标的测量方法主要有观察法、访谈法、量表法和问卷法。观察法和访谈法属于定性研究范畴。量表法在中医学中的应用方兴未艾，中医计量诊断、中医证候规范化研究都使用量表进行中医软指标的测量。实验研究设计•实验设计基本要素•实验设计基本原则•常用实验设计类型•临床试验设计•样本量估算实验设计的四项原则•四项原则是控制误差和偏倚的重要措施：–随机–对照–均衡–重复原则（足够的样本含量）随机原则•是指采用随机的方式，使每个受试对象均有同等的机会被抽取或分配到实验组和对照组。•随机抽样•随机分组•实验顺序随机【例1】某校大学一年级有3600名学生，欲了解其近视率，从中抽取10%，即360名作调查。•方法：应用SPSS软件，先将这3600名学生从1到3600编号，然后从中随机抽取360个编号，抽到的编号对应的学生便组成参加本次调查的样本。第一步：建立语法文件第二步：编制程序语句第三步：产生抽样结果【例2】试将21例合格受试者随机分配至A、B、C三个实验组。•方法：先将受试对象依次编为1-21号。取种子数为123456，用SPSS产生21个随机数(伪随机数乘以21而得)，对这21个随机数编秩次，秩次为1-7、8-14、15-21的随机数对应的受试对象分别归于A组、B组、c组(在组别变量中用1、2、3表示)。第一步：建立语法文件第二步：编制程序语句第三步：产生分组结果【例3】将20个受试对象分为5个区组，采用分层随机化将其分配到A、B、C、D的4种处理中。•方法：先将20个受试对象按某种或某些特征(如体重从轻到重)排列并依次编号1-20，特征相近的4个受试对象放在同一个区组里，这样分5个区组，再将每个区组中的4例随机分配到A、B、C、D四种处理中。第一步：建立语法文件第二步：编制程序语句第三步：产生分组结果【例4】将20个受试对象分为10个配对，采用分层随机化将其分配到A、B两种处理中。•方法：先将20个受试对象按某种或某些特征(如体重从轻到重)排列并依次编号1-20，特征相近的2个受试对象配成1对，这样分成10对，再将每对的2例随机分配到A、B两种处理中。第一步：建立语法文件第二步：编制程序语句第三步：产生分组结果对照原则•对照即在实验过程中，确立可供相互比较的组别，其目的在于控制各种混杂因素、鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除和减小实验误差，提高研究结果的真实性和可靠性。对照的种类有很多，可根据研究目的和内容加以选择。•1.空白对照•即对照组不施加任何处理因素。这种方法简单易行，但容易引起实验组与对照组在心理上的差异，从而影响实验效应的测定。•多用于动物实验，不宜用于临床疗效研究。因为不给对照组患者任何治疗措施是不符合伦理道德的，也是不允许的。但对一些病情稳定、传统上都不作治疗的疾病如聋哑、近视眼等，一旦发明了一种新的可能有效的疗法，可进行设置空白对照的试验研究。•2.实验对照•指对照组不施加处理因素，但施加某种与处理因素相同的实验条件。凡实验因素夹杂重要的非处理因素，对实验效应产生影响时宜采用此法。•3.安慰剂对照•安慰剂是一种伪药物，其外观、剂型、大小、颜色、重量、气味和口味等都与研究药尽可能相同或相似，但不含有任何药理活性物质的制剂。•设置安慰剂对照的目的在于最大限度地消除研究者、受试者和参与评价人员等由于心理因素等对药物疗效的影响，以及评价由于研究药物所引起的真正的不良反应。•4.标准对照•即采用目前标准的、公认的、通用的方法作对照。在评价某新药的疗效时，为不延误患者的治疗，对于急性病、危重病和有特殊治疗办法的疾病，往往应用已知的被公认的、疗效比较好且比较稳定的同类药物作标准对照。•5.历史对照•又称文献对照、潜在对照或回顾对照。是以过去疗法为对照组，以现在的新疗法为试验