巨细胞病毒感染

巨细胞病毒感染CytomegalovirusInfection概述分布广全球性潜伏-活化的生物学特征有严重后果人是人类CMV的唯一宿主，CMV在人群中感染非常广泛，通常呈隐性感染，多数感染者无临床症状，无临床症状者称无症状性CMV感染（或隐性CMV感染），出现临床症状者称症状性CMV感染或CMV病。健康人群CMV感染多为隐性感染或症状轻微，在新生儿、器官移植受者、爱滋病等免疫功能低下的人群，CMV感染可引起严重临床症状。严重后果CMV感染是是人类先天性病毒感染主要病原，可导致婴幼儿肝炎、间质性肺炎、小儿先天畸形、智力低下、发育迟缓等,免疫功能低下的宿主或发育中的胎儿感染CMV可引起区域性或播散性疾病，尽管治疗状况得到了改善，但CMV感染在移植病人、AIDS病人、肝癌，特别是白血病、淋巴瘤病人中仍有较大的发病率和死亡率，是器官移植及ＡＩＤＳ病人并发感染死亡的常见原因之一。严重后果ＣＭＶ感染已成为目前引起非遗传性感音神经性耳聋的主要原因。据报道约10%～15%的无症状ＣＭＶ感染儿、30%～60%有症状儿会出现先天性或迟发性感音神经性耳聋,且不论是先天性还是迟发性感音神经性耳聋,大多会出现渐进性恶化。严重后果最近有学者研究表明，曾经感染过巨细胞病毒的人发生心梗、中风或者因其它心血管疾病而死亡的危险性增加。主要是CMV感染后可引起冠状动脉炎症，损伤及平滑肌细胞增生，局部脂类物质积聚等病理改变，引起机体内长期炎症反应而导致动脉粥样硬化和慢性心脏病的发生。但炎症和免疫在动脉粥样硬化发生发展中究竟是“因”还是“果”，具体的作用机制仍是目前研究的热点。严重后果CMV感染与先心病尽管近年有关CMV感染可致先天畸形的报道较多，但CMV感染是否导致先心病尚无定论，CMV感染的分类1.产毒型感染、潜伏型感染2.原发感染、再发感染3.先天性感染、围产期感染、生后感染4.症状性感染、无症状性感染病原学一．疱疹病毒科DNA双链二．一个血清型三个亚型三．抗原IEAEALA三个阶段中的基因所表达的产物分别称为即刻早期抗原(IEA)、早期抗原(EA)以及晚期抗原(LA)。整个复制周期约48～72小时。当机体感染HCMV后,可在外周血白细胞中检测到HCMV抗原,称为HCMV抗原血症。HCMV抗原血症检测可早期诊断活动性HCMV感染,有研究表明,HCMV抗原血症可在活动性HCMV感染出现症状前的几天至1周出现阳性。HCMV的结构蛋白包括衣壳蛋白、被膜蛋白(又称基质蛋白)以及包膜蛋白。HCMV的晚期结构抗原pp65属于被膜蛋白中最主要的一种,大约95%的被膜蛋白致密颗粒由pp65组成,该蛋白主要参与病毒基因调节以及改变宿主细胞的代谢。流行病学一．传染源感染者无季节性二．传播途径(1)先天性感染（宫内感染）：妊娠期，巨细胞病毒可通过胎盘传播给胎儿。(2)获得性感染（围产期感染）：分娩时，如宫颈分泌物中有病毒，可经产道传播给新生儿，在产后，乳汁中可分泌病毒，所以在母乳喂养时可直接传播给婴儿。流行病学(3)与排毒者长期接触，可经唾液、尿、眼泪等传播。(4）同源性CMV感染：可经输血、器官移植等传播。同源性CMV感染是输血和器官移植的一种严重危害，多次输血或一次大量输血使原发和再发感染的危险性增高，输入含白细胞血液的危险性更高，器官或骨髓移植术后CMV感染率也高。(5)性交传播：因为病毒常常存在于泌尿生殖道的分泌物、精液或宫颈分泌物中，所以通过性交可直接传播CMV感染环三．易感人群CMV遍布世界各地，人对其有广泛的易感性，与年龄及免疫功能有关四．流行特征1.感染率高2.男女无差异发病机理人一旦发生CMV感染，常终身带毒，可侵入肺、肾、肝、肠道、视网膜等脏器及唾液腺、乳腺其他腺体和多核白细胞和淋巴细胞，可长期或间隙地自唾液、乳、汗、血液、尿液、精液、子宫分泌物多处排出病毒。免疫正常时可无症状，但病毒仍潜伏持续存在，主要潜伏部位是血管内皮细胞及血管平滑肌细胞，此外也潜伏于淋巴细胞、单核细胞、多形核白细胞、上皮细胞及成纤维细胞。发病机理1．产毒性感染核内复制包涵体形成细胞溶解2．潜伏性感染胞内潜伏乘机复制3．细胞转化基因整合信息转移免疫学1体液免疫CMV多种病毒蛋白具有抗原性，可引起体液免疫应答，产生多种抗体。无论隐性或显性感染，机体感染CMV后一般均可产生正常的抗体反应，抗体有降低CMV感染的毒力作用,但只有抗体存在不足以防止CMV感染，因为体内有较高水平抗体者仍可感染CMV和发病。CMV通常与宿主细胞结合，主要通过激活补体及抗体依赖的细胞毒杀伤细胞起免疫拮抗作用。免疫学2细胞免疫2．1T淋巴细胞介导的细胞免疫细胞毒T淋巴细胞在抗肿瘤、抗病毒中起极其重要的作用。Walter等给骨髓移植受者输注CMV-特异性的T淋巴细胞，重建细胞免疫功能，可以明显降低术后CMV感染率和死亡率。2．2自然杀伤细胞（NK细胞）介导的细胞免疫NK细胞与T淋巴细胞相互补充，构成机体的免疫监视网络，在抗肿瘤、抗病毒中起极其重要的作用。CMV感染的动物模型研究表明，缺乏NK细胞可发生致命的CMV病，而NK细胞被动免疫可防止致命性CMV感染的发生。CMV感染后免疫应答一、对胸腺、脾脏的影响实验室急性CMV感染的新生豚鼠，胸腺发育受抑，T细胞数减少，二、对免疫细胞的影响CMV感染引起的免疫抑制与病毒在细胞内的复制有关。CMV可以在单核吞噬细胞、T细胞、B细胞及一些尚未确定的单核细胞中复制，其中单核吞噬细胞最易感染CMV，CMV感染后，可引起淋巴细胞的多种免疫功能受损。CMV感染多表现为急性单核细胞增多症CD4/CD8比值从1.7±0.7下降为0.2+0.2,T细胞活性降低.这种变化有的可持续相当长时间,病后10个月，大多数患者T细胞亚群比例仍未完全恢复正常。三.CMV逃避T淋巴细胞介导的免疫攻击CMV在与机体免疫应答斗争的过程中，产生了多种机制逃避T淋巴细胞的攻击：①CMV感染引起CD8＋淋巴细胞升高、CD4＋淋巴细胞下降，抑制机体免疫功能；②干扰受感染细胞HLA-Ⅰ抗原分子的表达或产生HLA-Ⅰ抗原同源物，使CTL不能识别受感染细胞，破坏免疫应答，逃避CTL的杀伤作用；③抑制细胞因子的产生。四.CMV逃避NK细胞的攻击最近的研究表明，CMV-UL18在受感染细胞表面可编码一种充当NK细胞受体的蛋白质，逃避NK细胞的免疫攻击病理变化受感染器官细胞的肿大及典型的核内“猫头鹰眼样”包涵体CMVinclusionCMVcanoftenproduceapneumonia.HereareCMVinclusionsinlungCMVinclusion临床表现（一）、先天性感染严重者可累及多脏器，甚至死亡。有症状者可见肝脾肿大，黄疸，瘀斑或血小板减少性紫癜紫癜，脉络膜视网膜炎，小头畸形、肺炎，心肌炎等。所有活着的患儿都会出现不同程度的听力、视力减退，意识、运动障碍，智力迟钝等。颅内钙盐沉着、脑软化、脑积水是人巨细胞病毒感染最常见的临床表现，其后遗症也以神经系统最为严重。最常见的是智力低下，其他如粗大运动异常，精神运动异常，感觉神经性耳聋，脉络膜视网膜炎等。脑室周围钙化灶是先天性CMV感染的特征性表现。虽然在听力和神经方面明显存在着高风险，甚至可能有后遗症，只有5%的被感染婴儿会在新生儿期就表现巨细胞病毒感染征象。而90%的先天性感染的胎儿出生时无任何临床症状。因此，加强监测，尽早诊断是预防巨细胞病毒感染致畸的重要措施。临床表现（二）、生后感染1、围产期感染a.全身型b.呼吸系型（百日咳样）c.肝脾肿大d.胃肠型e.肾型f.血液系统型2、儿童感染a.流感型b.单核细胞增多症型c.呼吸型d.胃肠型e.肝炎f.无症状型3、免疫抑制病人感染致命的间质性肺炎，致盲的CMV视网膜炎及消化道感染。4.成年人感染健康的成年人发生巨细胞病毒感染时多无明显的临床症状，部分患者可有与传染性单核细胞增多症相似的表现，症状为低热，乏力，咽痛，淋巴结肿大，关节肌肉酸痛，多发性神经炎，周围血中有不典型淋巴细胞，脾大等，多为输血后的单核细胞增多症。实验室检查目的：1.有无CMV感染；2.产毒性或潜伏性感染一.病毒学1.病毒分离：血、尿、唾液或组织中病毒血症一般在抗原血症出现后的3～9天才开始但其敏感性受到很多因素的影响,技术条件要求高,而且费时,实验操作时间约1～6周,出现细胞病变的平均时间为2～3周,达不到早期、快速诊断的目的。另外,病毒分离不能区别潜伏感染与活动性感染,对HCMV疾病的预测性较差,所以临床应用价值不大2.从受检组织中见到巨细胞包涵体唾液、尿液、子宫颈分泌液等标本离心沉淀，将脱落细胞用姬姆萨染色镜检，检查巨大细胞及核内和浆内嗜酸性包涵体3.CMV抗原如PP654.PCRCMVmRNA表明产毒性感染CMVDNA表明CMV感染二.血清学检查1.CMV-IgM2.CMV-IgGCMV-IgG：1、阳性结果表明CMV感染，6个月内婴儿需除外胎传抗体；2、从阴性转为阳性表明原发性感染；3、双份血清抗体滴度≥4倍增高，可以表明产毒性感染；4、在严重免疫缺陷者，可出现假阴性。CMV-IgM：1、阳性结果表明产毒性感染，如同时CMV-IgG阴性，则表明为原发性感染；2、新生儿和幼小婴儿产生IgM的能力较弱，可出现假阴性；3、受患儿体内高水平的IgG和类风湿因子等干扰，出现假阴性HCMV症状HCMVPP65HCMVnPCRHCMV-IgMHCMV-IgG01020304050607080诊断临床表现+（病原学）仅靠临床表现，不能诊断CMV感染，必须依靠实验室手段，从临床标本中分离出病毒或其特异性抗体等才能确诊治疗如果在妊娠早期发现有原发巨细胞病毒感染时，应尽快终止妊娠。妊娠中、晚期感染者应进一步检查胎儿有无畸形而采取相应的治疗措施。对于有临床症状或者是先天巨细胞病毒病者可用抗病毒药物治疗。但这些药物并不能解决根本问题，往往停药后病毒又潜伏地回升抗病毒治疗效果与机体免疫功能密切相关。治疗但CMV感染在移植病人、AIDS病人、肝癌，特别是白血病、淋巴瘤病人中仍有较大的发病率和死亡率。目前抗CMV病的重点是预防性抗病毒治疗，Pre-emptive治疗是指检测到CMV亚临床感染的证据或针对CMV感染高危者行抗病毒治疗。早期检测到活动性CMV感染是Pre-emptive治疗的先决条件。治疗所谓的“先发制人”(Ｐｒｅｅｍｐｔｉｖｅ)即口服或静注更昔洛韦以预防性治疗ＨＣＭＶ病,越来越受关注。但无目标地泛用,不仅造成浪费,更可能导致药物的毒性或耐药毒株诱导产生的副效应。Ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ以ＨＣＭＶＰＰ65抗原血症作为指标,研究分析了“先发制人”的意义及必要性及时发现,无病毒抗原血症者不需要服药,亦不会发生ＨＣＭＶ病。然而根据病毒抗原血症的程度给予适当的药物,则能达到阻止病毒进一步侵害组织的目的。他把ＨＣＭＶＰＰ65抗原血症的监测视为ＨＣＭＶ活动与否的“晴雨表”。Ｍｏｒｉ则认为,所谓“先发制人”必须是针对那些有中高度抗原血症(≥10个/片)治疗更昔洛韦(ganciclovir)是美国食品与药品管理局批准的第一个治疗CMV感染的药物,也是首选药,可抑制受染细胞CMVDNA的合成，对CMV有较强的抑制作用,有效率可达70%～80%,但不能治愈,需维持治疗,单用易产生耐药性,故推荐联合用药方案。膦甲酸钠是病毒DNA聚合酶抑制剂，可用于更昔洛韦治疗无效或不能耐受者高效价CMV免疫球蛋白可于抗病毒药物联合应用预防一.一般预防阻断血液/体液途径(1)进行有意识的身体素质的锻炼。提高机体免疫机能及抗病能力，特别是育龄期妇女，以减少巨细胞病毒对胎儿的严重危害。(2)对于孕妇或有慢性消耗性疾病、免疫力低下等患者要注意保护，使她们远离传染源。（3）注意环境卫生、饮食卫生。（4）乳汁中巨细胞病毒阳性者，不应哺乳。预防（5）在库存血液中，巨细胞病毒存活时间不长，输用库存血传播巨细胞病毒的机会比新鲜血少。一般认为，因输血传播巨细胞病毒的感染主要是与献血者的