药物合成反应-第四章-缩合反应

掌握缩合反应总的知识结构1熟悉典型大类反应的机理2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3缩合反应β-羰烷基化αβ-环氧烷基化Diels-Alder双烯加成β-羟烷基化羰基自身烯化α-卤烷基化α-羟烷基化Aldol醛醇缩合Prins反应安息香缩合有机金属化合物的反应α-氨烷基化Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecher反应羰基α位烯化Stobbe反应Perkin反应Knoevenagel反应Aldol醛醇缩合Prins反应安息香缩合有机金属化合物的反应Aldol醛醇缩合含有α-H的醛或酮，在碱或酸的催化作用下生成β羟基醛或β羟基酮的反应。反应机理：亲核加成-消除影响因素：醛、酮的结构：醛的活性比酮高，若为不对称酮，则无论酸、碱催化，反应都发生在位阻较小的α位；反应温度：1RCH2CR'ORH2CCCCR'RR'OHOCCCR'R-H2OOR'RH2C2OHH或HCH3CH2COCH32CH3CH2COCH2CCH3C2H5OHCH3CH2CH2CHOHCHCHOCH2CH3CH3CH2CH2CHCCHOCH2CH3NaOH25℃NaOH80℃2CH3CH2CH2CHOAldol醛醇缩合应用特点：甲醛与含α-H醛酮的反应最后一步同时进行康尼查罗歧化反应定向醛醇缩合：针对于两个分子都含α氢或一分子中有两个α位的酮实现区域选择性。烯醇盐法：与LDA作用定向生成动力学盐（低温强碱）1CH3CCH3OHOH2CCH2CCH3OH2CCHCCH3OHCHO+NaOH草酸△CH3CHOHOH2CCCHOCH2OHCH2OHHOH2CCCH2OHCH2OHCH2OHHCHOCa(OH)2+Ca(OH)23HCHOOLDATHF-78oC+99:1OLiOLiAldol醛醇缩合烯醇硅醚法：将醛/酮与三甲基氯硅烷作用生成硅烷醚，再用TiCl4等Lewis酸催化缩合。亚胺法：将醛/酮与伯胺形成亚胺，再与LDA转变成亚胺锂盐，最后与醛/酮缩合。1C3H7COCH3RCRORCCH2OHRCCH2CH2CH3OCCH2OLiH3CH2CH2C-78℃LDA2)H2O1)CCH3OTMSClCCH2OTMSCCH2C(CH3)2OOH(CH3)2C=OTiCl4NH2CH3CHO+CH3CHNCH2CHN-H2OLDACH3CH2CHCH2OHCHOH2OCH3CH2CHOCHCH2CHOHNCH3CH2Aldol醛醇缩合芳醛与含α氢的醛酮缩合（Claisen-Schmidt反应）强碱有利于形成动力学控制的少取代烯醇负离子。酸性条件则有利于形成热力学控制的多取代烯醇。弱碱条件下，影响因素更多，选择性不高。1CH3CHOCHOHCH2CHOCHCHCHOCHO+KOH-H2O肉桂醛（反式）CHOH3CCCH2CH3OCCH2CH3OCHCHCCH3OCCHCH3+KOHH+13OCH3OCH3BOCH3OCH3OHCH3H动力学控制产物热力学控制产物Aldol醛醇缩合分子内的醛醇缩合与Robinson环化反应具有α氢的二羰基化合物，可以发生分子内的醛醇缩合。脂环酮与αβ-不饱和酮发生Michael加成，而后再发生一次分子内醛醇缩合，在原结构中引入一个新环，称为Robinson环化。1OOLDAOOOOH3O+OHOH3COOHCHOHN(CH3)2CH3CCH3OH3COOEtOPrins反应反应机理：甲醛质子化形成的碳正离子对烯烃的加成。影响因素：末端烯烃的反应收率相对较好，且主要产物为环状缩醛；2-H+HCHOHCHOHH2COH+H+RCHCH2RCHCH2CH2OHRCHCH2CH2OHOHOORH2OHCHOδRCHCHCH2OHPrins反应应用特点：制备1,3-二醇制备1,3-二氧六环2HCHOHCOOHOOCHOOCHH2OOHOHHCHO酸性树脂OO安息香缩合反应机理：碳负离子对羰基的加成消除。芳醛在含水乙醇中，以氰化钠（钾）为催化剂，加热后发生双分子缩合生成α-羟基酮。关键在于如何产生碳负离子。3COCHOHCHOCN-COHCNCHOCNCHOCOCHOHCNCOHCHOCN-CN-安息香缩合应用特点：3NH3CH3CCCHOOHNaCN/EtOH/H2OpH=7～8△NH3CH3CCHO+CHOCCHOOH(C2H5)3N/EtOHCHONSCH3ClPhCH22CCHOOHCHO2NaCN/EtOH/H2OCH3OCH3OOCH3有机金属化合物的反应Reformatsky反应醛或酮与α-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应,经水解后得到α-羟基酸酯。反应机理：有机金属锌化合物，类似于格氏试剂。影响因素：卤素活性顺序为碘溴氯，但由于碘代不稳定，氯活性太差，所以通常用溴代羧酸酯；对于卤代的碳，活性为叔碳大于仲碳大于伯碳；4OR2R1XCHHCOOR1)Zn2)H3OCHHCOORR2R1HOH2O-CHCOORR2R1OBrCCOOC2H5FF1)Zn2)H3OCF2COOC2H5OH有机金属化合物的反应应用特点：4OHPhBrOOZn无水乙醚H2OOOOHPhClClOBrZnOC2H5OOC2H5OOCl有机金属化合物的反应格氏试剂的反应之前的章节已介绍过，格氏试剂可与各种羰基化合物反应，制备伯/仲/叔醇。此节只讨论α，β-不饱和酮与格氏试剂的反应。加成方式跟底物酮的结构以及格氏试剂所带烷基的位阻有较大关系！4PhO1234位阻2小4大或使用RLi①PhMgBr②H2O主要发生1,2加成PhOHPhPhO①C2H5MgBr②H2O位阻2大4小或使用R2CuLi,亦或在格氏试剂中添加卤化亚铜主要发生1,4加成有机金属化合物的反应类似的还有Michael加成，它是由于大位阻的碳负离子难以接近2位碳，只能接入4位，以1,4加成完成反应。α,β-不饱和醛、酮与提供碳负离子的原料发生1,4加成（Michael加成），生成1,5-二官能团产物。4OORorCNOROEtOα-卤烷基化(Blanc)反应反应机理：芳香化合物用甲醛(或多聚甲醛(CH2O)n)、氯化氢及ZnCl2或AlCl3或质子酸处理时，在环上引入氯甲基的反应称为Blanc氯甲基化反应。Blanc反应属亲电机理，活化苯环对反应有利；但如果苯环活性不足，可换用氯甲基甲醚。应用特点：不同醛可得不同苄氯烃基1HCHOHCHOHH+H2COHArHArCH2OHHClArCH2ClOHCHOClCH2OCH3AlCl3OHCHONO2NO2CH2ClOCH3CHOHClOClα-卤烷基化(Blanc)反应氯甲基化的意义：可实现多种官能团的转变苄氯可转变成多一碳的醇、醚、醛、酸、胺；也可以引入腈基而变为多两碳的各类化合物；还可以直接使用或作为格氏试剂，接入到其他的碳链上，从而增长碳链。1ArCH2ClNaOHKCNNH3R3NArCH2OHArCHO[O]ArCH2CNArCH2COOHH2O(H+)ArCH2NH2ArCH2NR3ClCH2ClCH2CNCH2COOHHCHO/HCl/ZnCl2KCNH2OH+ArCH2ClCH2(COOC2H5)2Et2OArCH2CH(COOC2H5)2ArCH2CH2COOH△-CO2水解Mannich反应Pictet-Spengler反应Strecher反应Mannich反应含有α-活泼氢的醛、酮与甲醛(或其他醛)及胺(伯胺、仲胺或氨)反应，引入一个胺甲基。反应机理：一般采用酸催化，让醛与胺生成亚甲基胺正离子，同时促进羰基互变为烯醇，二者反应。1COHCHCHOR2NHCOCH2CNR2HCHO+R2NHH2COHNR2H+CH2=NR2H3CCOR'CCOHHHR'R2NCH2+CCOHHHR'R2NCH2H2CCOR'+H+H++H2OMannich反应影响因素：反应底物：氨或伯胺可反应多次;同样的,如果酮α位氢不止一个，也能多次缩合。其中一个经典的例子为阿托品中托品醇的人工合成。1RCCH3OHCHONH333RCCH3OHCHONH31RCC(CH2NH2)3O313RCCH2CH2ON3Mannich反应1托品经典合成法（20步反应）新的合成方法只有三步~Mannich反应α，β-不饱和酮的反应α，β-不饱和酮的反应发生在饱和的α碳上,α碳有位阻时，发生γ－氨甲基化。产物曼尼希碱于碱性条件下加热，或通过加入碘甲烷并与碱共热发生霍夫曼消除，都能得到亚甲基化产物，例如α，β-不饱和酮或α，β-不饱和羧酸酯，所以曼妮稀碱是α，β-不饱和酮的前体，能克服后者不稳定易聚合的限制。1OOOOOHHCHOHN(CH3)2CH3INaHCO3OOOOOHPictet-Spengler反应β-芳乙胺与醛(缩醛)在酸催化下缩合生成1,2,3,4-四氢异喹啉的反应，是Mannich反应的特例。应用特点：苯环上的定位受取代基与位阻双重影响，杂环也能发生反应。2RORONH2R'CHOHRORONHR'Pd/CRORONR'NHNH2CHOTFA/CH2Cl2NHNHOCH3NH2Si(CH3)3HCHOHCOOHOCH3NWHY?Strecher反应醛或酮用氰化氢、过量氨类作用可一步得到α-氨基腈，水解生成α-氨基酸的反应称为Strecker氨基酸合成反应。反应机理：该反应是制备氨基酸的方便方法。3Strecher反应应用特点：可以用氯化铵和氰化钾替代HCN-NH3，还可用氰化三甲基硅Me3SiCN替换氰化钾。3CHONH2TMSCN/MeOH盐酸胍CNHNWHY?CHOClNH2OH3CCN催化剂NCH3ONCCH2Cl2β-羟烷基化反应机理：本质上是环氧乙烷缺电子碳对芳环或活性亚甲基等高密度电子云位置的进攻。应用特点：芳环上的环氧乙烷开环反应，实际上是傅克反应的一种。且环氧环开环通常发生在取代基较少的碳一侧。1OAlCl3OOOH3CH2CHCCH2O+SnCl4-10℃CH3CH2CHCH2OH+CH3CH2CHCH2OHClβ-羟烷基化与β-酮酯反应，可生成内酯环。1β-羰烷基化αβ-不饱和羰基化合物和活性亚甲基化合物在碱催化下进行共轭加成，称为Micheal加成。反应机理：例如：其中供应电子的称Micheal供电体，如活性亚甲基或烯胺；被加成的称Micheal受电体，如各类烯丙位为吸电子基的化合物；1Oδ+δ-δ-δ+OOOCH2=CHCOCH3+CH2(COOC2H5)2C2H5ONaC2H5OH,＜25℃CH(COOC2H5)2CH-CH2COCH3OOONδ-δ+OOδ+δ-δ-δ+CNδ-δ+Oδ+δ-δ-δ+β-羰烷基化应用特点：反应活性决定底物选择的策略，通常为供电体酸性越强，活性越高；受电体双键连吸电子能力强的取代基时活性高；例如1OCOOC2H5C2H5OOC①②①②CH3OCOOC2H5C2H5OOCOH2CCOOC2H5C2H5OOCβ-羰烷基化不对称酮的Michael加成，主要发生在取代基多的碳上。典型的就是鲁滨逊增环反应，可以生成难以直接引入的角甲基。不过凡事都有例外。1H3COOHCHOHN(CH3)2CH3CCH3OH3COOEtOH3COOHCHOHN(CH3)2CH3CCH3OH3COEtOHNHOOO碱OOOL-脯胺酸DMFOH3COO羰基自身烯化醛、酮与磷叶立德（ylide）反应合成烯烃的反应称为羰基烯化（Wittig）反应。反应机理：磷叶立德（又称Wittig试剂），是由卤代烷与三苯磷反应，再于强碱下脱一分子卤化氢而得。叶立德中碳原子带负电荷，对缺电子的羰基碳进攻，经历四元杂环中间体，消除后即得烯烃。1R3CHR4XPh3PCHR4R3XPh3PCR4R3Ph3PCR4R3Ph3P+n-BuLiPh3PCR4R3R1CR2OPh3PCR4R3COR2R1Ph3PCR4R3COR2R1CR4R3CR2R1++Ph3P=O①②Ph3PCR4R3R1CR2OPh3PCR4R3COR2R1Ph3PCR4R3COR2R