药物合成反应-第五章-重排反应

掌握重排反应总的知识结构1熟悉典型大类反应的机理2熟悉各反应的条件、影响因素、主产物3重排反应碳→碳重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮重排Favorskii重排Wolff/Arndt-Eistert重排碳→杂重排Bechmann重排Hofmann重排Curtius重排Schmidt重排Baeyer-Villiger氧化重排杂→碳重排Stevens重排Sommelet-Hauser重排Wittig重排Wagner-Meerwein重排Pinacol重排二苯基乙二酮重排Favorskii重排Wolff/Arndt-Eistert重排Wagner-Meerwein重排同一有机分子内的一个基团或原子从一个原子迁移到另一个原子上的反应称为重排反应。例如1,2-重排A:重排起点原子,B:重排终点原子,W:重排基团Wagner-Meerwein重排，是醇在酸作用下羟基脱落形成碳正离子，后者受自身稳定性驱使，换位至相邻碳，进而消除或受亲核进攻的反应。反应机理：1AWBABWR2CR3R1COHR4R5R2CR3R1CR4R5R1CR2CR3R4R5R1CR2CR3R4R5OHH+(-H2O)重排H2O(-H+)R2CR3R1COHR4R5R2CR3R1CR4R5R1CR2CR3R4R5R1CR2CR3R4R5OHH+(-H2O)重排H2O(-H+)Wagner-Meerwein重排影响因素：重排的动力：醇在酸作用下可以亲核取代、消除，也可以重排，关键看碳正离子能否通过重排得到较大的稳定性；重排的原料：①卤代烷脱卤②醇脱羟基1ROHHClH2SO4RClCHCH2RR2CR1R3CH2H(CH3)3C-CH2Cl(CH3)3C-CH2+AgClAg(AgNO3)(CH3)3C-CH2OH(CH3)3C-CH=CH2(CH3)3C-CH2(CH3)3C-CH-CH3H+-H2OH+Wagner-Meerwein重排③烯烃+氢离子④重氮盐放氮重排的顺序：一般顺序为活化的苯环大于钝化的苯环大于叔、仲、伯烷基大于甲基。例如：1(CH3)3C-CH2OH(CH3)3C-CH=CH2(CH3)3C-CH2(CH3)3C-CH-CH3H+-H2OH+(CH3)3C-CH2N2Cl-N2(CH3)3C-CH2(CH3)3C-CH3NH2NaNO2HCl△ClR3C-R2CH-RCH3-CH3-H-＞＞＞＞＞＞OCH3＞ClR3C-R2CH-RCH3-CH3-H-＞＞＞＞＞＞OCH3＞CCH3CH2ClH3CH3CCCH2CH3H3CCCH2CH3Ag+H3CCCH3CH2ClCH3H3CCCH3CH2CH3H3CCCH3CHCH3Ag+PhCCH3CH3HCCH3OTsH3CCCH3HCCH3Ph△∨∨Wagner-Meerwein重排应用特点：反应机理：1OHHCH2CH2-H异冰片OHHCH2CH2-H莰烯CH2CH3CH3CH3H3CCH3CH3CH3TsOHC6H6Pinacol重排邻二醇类化合物在酸催化下，失去一分子水重排生成醛或酮的反应，称为Pinacol重排。反应机理：影响因素：哪侧羟基脱落形成碳正离子？——稳定性高的一侧2R1CCR4R2R3OHOHHR1CCR4R2R3OHR1CCR4R3OHR21,2-迁移-HR1CCR4R3OR2PhCCCH3PhCH3HOOH冷浓硫酸PhCCCH3PhCH3OHPhCCCH3PhOHH3CPhCCCH3PhOH3CPinacol重排但是为什么下面反应碳正离子会在右侧羟基碳？事实上这种方法可以推广，即将羟基变为某些离去性能好的衍生物（如酯），使得碳正离子产生在取代基较少（位阻较小）的一侧。2PhCCCH3PhOHOHCH3PhCCCH3OPhCH3Ac2O/ZnCl2或醋酸+微量硫酸PhCCCH3PhOHOHCH3PhCCCH3PhOHOAcPhCCCH3OPhCH3CH3Ac2O/ZnCl2Pinacol重排哪一个基团发生迁移——迁移能力一般情况下，使正电荷稳定的取代基（供电子基）迁移倾向大。如芳基≈氢≈烯基叔丁基环丙基仲烷基伯烷基另外，因位阻原因，芳基临位不能有取代，其他位置供电子基取代活性增加。2CCOHHOOCH3H3COHCCOOCH3H3COPinacol重排立体因素也影响着迁移的基团。对于羟基共环的情形，总是处在离去的羟基反式的基团迁移，这在一定程度上说明Pinacol重排可按分子内SN2机理进行。2Pinacol重排应用特点：半频哪醇重排：通过其他途径在羟基β位产生正电荷，进而发生重排。2CHCPhOHPhNH2ClCHCPhOHPhClCHCPhOPhClHNO2CHCPhOHPhNH2ClCHCPhOHPhClCHCPhOPhClHNO2CHCPhOHPhNH2ClCHCPhOHPhClCHCPhOPhClHNO2CHCPhOHPhNH2ClCHCPhOHPhClCHCPhOPhClHNO2CHCPhOHPhNH2ClCHCPhOHPhClCHCPhOPhClHNO2OSO2ArCH3HOHCH3H3CtBuOKHOHCH3H3CCH3NaNO2/HOAcH2/NiCH3NO2/OH2.1.OOHCH2NH2ONaNO2/HOAcH2/NiCH3NO2/OH2.1.OOHCH2NH2OWHY?二苯基乙二酮重排二苯基乙二酮(苯偶酰)类化合物用碱处理，生成二苯基α-羟基酸(二苯乙醇酸)的反应称为苯偶酰-二苯乙醇酸重排反应。反应机理：先与碱加成，进而发生基团转移。无论哪个基团迁移，最终都得到同样的产物。3C6H5CCC6H5OOC6H5CCOHOC6H5O+OHC6H5CCOHOOC6H5C6H5CCOOOHC6H5C6H5CCC6H5OOC6H5CCOHOC6H5O+OHC6H5CCOHOOC6H5C6H5CCOOOHC6H5二苯基乙二酮重排应用特点：制备二芳基乙醇酸。缩环得α-羟基酸。3CHO2NaCNHCCHOO氧化CCOONaOC2H5COOC2H5OHHNHNOOOHCOOHH2OCH3O/CH3OH2)1)HNHNOOOOHOHOOCC8H17KOH/C3H7OH.H2OOOC8H17Favorskii重排α-卤代酮在亲核碱(NaOH,RONa等)存在的条件下，发生重排得到羧酸盐、酯或酰胺的反应称为Favorskii卤代酮重排反应。反应机理：反应经历环丙酮中间体，从碳负离子稳定的一侧开环，最终形成羧酸酯/酰胺。4RH2CCHCRXO'EtONaRHCCHCRXO'-XRHCHCRCO'EtONaRHCHCRC'OOEtabRH2CCHCRXO'EtONaRHCCHCRXO'-XRHCHCRCO'EtONaRHCHCRC'OOEtabRHCHCRCOOEt'RH2CHCRCOOEt'a)HRHCHCR'EtOOCRHCH2CR'COOEtb)HFavorskii重排所谓碳负离子的稳定性如下：4OOOROROCHXCCH3OEtONa/EtOHNaOHNaNH2H2CCCH2OXCH2CH2COHOCH2CH2COROCH2CH2CNH2OFavorskii重排同理应用特点：缩环制备羧酸衍生物4ClCCH3OOOCOOEtCH2CH2COOEtEtONaEtONaEtOC所连接的取代基越少越稳定主Favorskii重排有时甚至是杂原子也能发生此反应。酰胺氮原子上的氢具酸性，同样可以在碱性条件下去质子。α，α’-二卤代物可制备α，β-不饱和羧酸衍生物。理论上两侧都可形成碳负离子最终转变成环丙酮中间体，但由于卤素的离去必须与开环处与反式，导致产物稳定性不同，最终决定了反应的方向。4OBrOBrOBrBrOROOROWolff/Arndt-Eistert重排α-重氮酮在银、银盐或铜存在条件下，或用光照射或热分解都消除氮分子而重排为烯酮，生成的烯酮进一步与羟基或胺类化合物作用得到酯类、酰胺或羧酸的反应称为Wolff重排。反应机理:不同的亲核试剂进攻烯酮碳，得到各种羧酸衍生物。5RCCRNNO'OCCRR'光或热Ag+或Cu2+RCCRO'+N2OCCHRH2OR'OHNH3R'NH2RCH2COOHRCH2COOR'RCH2CONH2RCH2CONHR'Wolff/Arndt-Eistert重排用酰氯与重氮甲烷反应得到α重氮酮，再经过Wolff重排，生成比原来酰氯多一个碳原子的羧酸，该反应称为Arndt-Eistert合成。可以看出，该反应是wolff重排制备羧酸的一个应用。例如5RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCHCOH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2PhCOOAg/EtOH/TEA1.2.RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCHCOH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2PhCOOAg/EtOH/TEA1.2.RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCHCOH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2PhCOOAg/EtOH/TEA1.2.RCOOHRCOClCH2N2RCOCHN2RCHCOH2ORCH2COOHCOClCH2COOC2H5CH2N2PhCOOAg/EtOH/TEA1.2.Wolff/Arndt-Eistert重排应用特点:链状α-重氮酮可重排为多一个碳的羧酸衍生物；如果重氮酮在环上，则可得缩环产物。烯酮还可在氧气下光解，释放CO2，得到缩环减碳的环酮。5Br(CH2)9CCHN2ONH3.H2O/AgNO3Br(CH2)9CH2CONH2N2OCH3OHHH3COOChON2hv,CH2Cl2-78C/-N2COhv,O2/CH2Cl2-78C~-10CO-CO2Bechmann重排Hofmann重排Curtius重排Schmidt重排Baeyer-Villiger氧化重排Bechmann重排醛肟或酮肟在酸性催化剂的作用下，重排成取代酰胺的反应称为Beckmann重排。反应机理：反式迁移，立体专一性。影响因素：催化剂&溶剂：质子酸（如H+,H2SO4,HCl,H3PO4）易得常用，但对分子中的酸性敏感基团不利。非质子酸（如PCl5,SOCl2,TsCl,AlCl3）则无此问题。1RCRNOH'HRCRNOH2'RCNR'RCNR'RCNHR'H2OO-HCNR'OH2CNR'OHRRRCRN'OHRCRNOPCl4PCl5+离去基团Bechmann重排另外，单方面使用极性溶剂如DMF或质子酸催化剂，都可能使不对称肟发生异构化，尤其是两者组合使用时更胜，由此将导致“外观上的”顺式基团发生迁移。当溶剂本身就是亲核性化合物（如醇、酚、硫醇、胺等）时，它们将替代水分子对亚胺碳正离子进行进攻，从而无法生成酰胺。1RCRN'OHRCRN'OHHPhNHODMF,r.t,24hNNNClClClNHOPhBechmann重排肟的结构：醛肟在Lewis酸的催化下，容易脱水形成腈，而不发生Bechmann重排；酮肟，如果迁移基团能形成稳定的碳正离子，则重排反应倾向弱，转而主要发生消除；1CNPhOHH3CPhCH3SOCl2C6H6CNPhOH3CPhCH3SOClPhCNCCH3PhCH3-HCCH2PhCH3Bechmann重排应用特点：扩环生成内酰胺变相制备羧酸/伯胺还原制备仲胺1OCH3NCH3HOH2NOHHNHOCH3140℃H2SO4NOH+R'NH2RCOOOHHCRONHR'CNOHRR'NHOH3CCNOHLiAlH4AlCl3THFEt2ONHCH2CH3CNOHPhPhLiAlH4AlCl3PhCH2NHPhBechmann重排制备苯并恶唑或苯并咪唑衍生物。1OHNOHNH2NOHZnCl2ZnCl2NOHCNNH2C-H-HONNHNHofmann重排未取代的酰胺用次溴酸钠（或溴/氯&碱）处理转变为少一个碳原子的伯胺，称为Hofmann重排或Hofmann降解反应