辛伐他汀肌肉安全性讨论

辛伐他汀肌肉安全性四川大区RPM--林永健信息回顾2010年SEARCH研究：大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.•大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益•入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年•主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉安全性：美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg•伊曲康唑•酮康唑•红霉素•克拉霉素•泰利霉素•HIV蛋白酶抑制剂•奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg•吉非罗齐•环孢菌​​素•达那唑服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg•胺碘酮•维拉帕米•地尔硫卓以上3张PPT是辉瑞公司用攻击舒降之安全性的PPT而事实如下他汀治疗发生严重肌肉不良事件病例罕见肌肉不良事件高于安慰剂的发生率肌痛(不伴CK升高)1.5%-3%肌炎(肌肉症状+CK升高)0.005%横纹肌溶解(肌肉症状+CK10×ULN，肌酐升高，常有褐色尿和肌红蛋白尿)0.0016%JamesM,etal.AmJCardiol.2006;97(Suppl):89C-94C现有他汀对横纹肌的损伤都很小美国每百万处方的报告率***出版物、期刊和自发报告**根据美国FDA不良事件报告系统和IMS2003年2月的处方统计计算得出†2001年9月1日后收到的西立伐他汀的事件报告，不计算在内03/99–08/9909/99–02/0003/00–08/0009/00–02/0103/01–08/0109/01–02/0203/02–08/0209/02–02/03西立伐他汀总的他汀类(包括西立伐)洛伐他汀辛伐他汀总的他汀类(不包括西立伐)阿托伐他汀氟伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀020406080100120140160180†与他汀治疗相关的横纹肌溶解报告率(美国报告率*）他汀引起肌病原因不明，可能与下列因素有关患者因素（肌病易感）•老年•过量运动•体重过低•过量饮酒等•遗传变异（SLCO1B1基因、CYP酶系统、CoQ10酶等）•……他汀药物因素•他汀药代动力学•他汀与其他药物相互作用•……Statin-inducedmyopathy:areviewandupdate.ExpertOpin.DrugSaf.[EarlyOnline]2001年，西立伐他汀（拜斯亭）曾因严重肌肉不良事件撤市降脂药所致横纹肌溶解症危险有多大？在1998-2001年间接受他汀类和/或贝特类降脂药治疗者中进行了横纹肌溶解症危险评估。252460例住院患者结果：横纹肌溶解症24例；阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀单药致横纹肌溶解症发生率皆为0.44/万人－年，西立伐他汀为5.34/万人－年，贝特类为2.28/万人－年；阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀与贝特类联用时，横纹肌溶解症发生率可增至5.98/万人－年，西立伐他汀与贝特类联用则增至1035/万人－年。每年每22727例接受他汀类单独治疗的患者、每484例接受他汀类和贝特类联合治疗的老年糖尿病患者每9.7-12.7例接受西立伐他汀和贝特类联合治疗者中各有1例发生需接受治疗的横纹肌溶解症。Grahametal.JAMA20042922585降脂药物所致横纹肌溶解症危险因药物类型和使用方法不同而异：阿托伐他汀、普伐他汀或辛伐他汀若单独应用危险都很低与贝特类联用危险增大（尤其老年糖尿病者）西立伐他汀和贝特类联用，每10人中就有１人发生横纹肌溶解症。NLA他汀安全工作组在肌肉问题上的建议取得高危患者的基线CK水平(肾功能异常,肝脏肌病,多药治疗),其它患者可选不建议在无症状患者中进行常规CK检查建议只在有症状的患者中用CK水平监测症状进展排除有症状患者和无症状性CK升高患者可能存在的其它病理因素(甲状腺机能减退、外伤、摔伤、疾病发作、感染、体育活动)还应该考虑能使病情恶化的的因素(饮用柚子汁、伴随药物、草药治疗)McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94CThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97:69C-76CNLA他汀安全工作组在肌肉问题上的建议病人不能耐受肌肉症状:不论CK水平高低，停止他汀治疗，在症状消失后，可以尝试性地重新服用他汀病人能够耐受肌肉症状且:有轻度CK升高:可以继续他汀治疗，并且在接下来的治疗过程中，根据症状发展决定停用他汀或继续治疗有中度到重度CK升高:停用他汀治疗并衡量危险和获益CK升高伴随肌酐升高或需要静脉注射补液治疗：停止他汀治疗肌肉症状的处理McKenneyJMetal.AmJCardiol.2006;97:89C-94CThompsonPDetal.AmJCardiol.2006;97:69C-76C•若升高小于正常上限5倍,应将他汀类药物减量•若升高大于正常上限5倍以上,应停药•严密监测CK,同时应排除可以引起CK升高的高的药物或其它因素,如剧烈运动、健美活动及肌肉受伤等2006年中国胆固醇教育计划(CCEP)系列讲座服用他汀类药物后,肌酸激酶(CK)升高怎么办?2010年SEARCH研究：大剂量辛伐他汀未能显著降低心血管事件，但显著增加了肌病风险(0.03%)P0.0001肌病患者人数(n=6,031)(n=6,033)其中横纹肌溶解：辛伐他汀80mg7例辛伐他汀20mg0例Lancet.2010;376(9753):1658–1669.•大型随机双盲对照研究，评估大剂量辛伐他汀能否更多获益•入选12,604名心梗患者，随机给予辛伐他汀80mg/日或20mg/日，随访6.7年•主要终点：主要血管事件，包括冠脉死亡、心梗、卒中或动脉血管重建关于SEARCH研究20mg组无横纹肌溶解80mg组7例横纹肌溶解：肌肉疾病均恢复2例死亡1例死于心衰1例死于败血症肌病大多发生于第一年，之后明显下降•大约一半的肌病发生于治疗的第一年•其后年发生率约为0.1%Lancet2010;376:1658–69p0.0011.2%8.1%7.2%0.2%5.8%5.3%0%3%6%9%80mg阿托伐他汀10mg阿托伐他汀p0.001p0.001肝转氨酶升高不良事件停药高剂量阿托伐他汀（80mg）组的肝酶异常增加了6倍，不良事件和停药的发生率也明显增加。总死亡率无差异。TNT研究的安全性结果JohnC.LaRosa,etal.NewEngJMed.2005;EarlyreleaseIDEAL试验:严重不良反应2.2%0.97%1.1%0.11%0%1%2%肝酶升高肌痛阿托伐他汀辛伐他汀•和肌痛情况类似，阿托伐他汀组肝酶升高的发生率也更频繁。主要终点事件无差异。%p0.001ALT3x正常值上限p0.001肌痛和肝酶升高情况(%)PedersenTRetal.JAMA2005;294:2437-2445.仅供内部沟通交流使用阿托伐他汀N(%)安慰剂N(%)HR(95%CI)*P值中风类型缺血性卒中218(9.2)274(11.6)0.78(0.66,0.94)0.01出血性卒中55(2.3)33(1.4)1.66(1.08,2.55)0.02其他卒中7(0.3)12(0.5)0.55(021,1.40)P=NSNEnglJMed2006;355:549-59.SPARCL：阿托伐他汀80mg增加出血性卒中2007年11月3日英国对临床医师发出的处方建议中明确指出，曾发生过出血性或腔隙性卒中的患者应用80mg/d治疗可增加出血性卒中的危险40mg辛伐他汀对肌肉影响极小0.00.51.01.52.02.53.0203040506070LDL-C降低率(%)CK正常上限的10倍发生率(%)西立伐他汀(0.2,0.3,0.4,0.8mg)瑞舒伐他汀(10,20,40mg)普伐他汀(20,40mg)阿托伐他汀(10,20,40,80mg)辛伐他汀(40,80mg)BrewerHBJr.AmJCardiol2003;92:23K–29KULN=upperlimitofnormal;CK=creatinekinase*MyopathydefinedasmusclesymptomsplusCK10ULNAdaptedfromHeartProtectionStudyCollaborativeGroupLancet2002;360:7-22.辛伐他汀相关年累计肌病发生率为0.01%*辛伐他汀(n=10269)安慰剂(n=10267)肌酶升高4-10×ULN19(0.19%)13(0.13%)10×ULN*11(0.11%)6(0.06%)肌病没有横纹肌溶解症5(0.05%)1(0.01%)横纹肌溶解症5(0.05%)3(0.03%)p=NS舒降之：优秀的肌肉安全性4S研究：舒降之20-40mg/d辛伐他汀安慰剂P值肌酶10ULN6(0.27%)1(0.04%)NS横纹肌溶解1(0.05%)0(0%)NSHPS研究：舒降之40mg/d最安全的汽车品牌是？不伤手的洗洁精是？现有他汀标准剂量肌肉安全性良好谨慎权衡强化他汀治疗的获益与风险2010年FDA和SFDA相继对辛伐他汀肌肉安全性提出警告国家食品药品监督管理局提醒警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险……对于所有刚开始使用辛伐他汀或正增加辛伐他汀剂量的患者，应被告之发生横纹肌溶解症的风险，要求患者出现非预期的肌肉痛、触痛以及虚弱无力及时就诊。在处方辛伐他汀或含有辛伐他汀的药物时，应清楚正在接受胺碘酮治疗的病人使用辛伐他汀的日剂量不能超过20mg，当日剂量超过20mg时会增加横纹肌溶解症发生的风险。当存在此相互作用风险时，处方医师应考虑使用其他他汀类药物替代辛伐他汀。管理他汀肌肉安全性：美国FDA给出的辛伐他汀使用限制服用下列药物时不要使用辛伐他汀:服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过10mg•伊曲康唑•酮康唑•红霉素•克拉霉素•泰利霉素•HIV蛋白酶抑制剂•奈法唑酮服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过20mg•吉非罗齐•环孢菌​​素•达那唑服用下列药物时使用辛伐他汀不要超过40mg•胺碘酮•维拉帕米•地尔硫卓辛伐他汀代谢影响因素：Cyp3A4抑制剂–如：胺碘酮Cyp3A4作用底物–如：氨氯地平Cyp3A4诱导剂–如：卡马西平血浆酯酶临床上众多药物主要经CYP4503A4代谢CYP450底物抑制剂诱导剂CYP4503A4阿托伐他汀洛伐他汀辛伐他汀酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、红霉素、克拉霉素、三环类抗抑郁药、奈法唑酮、文拉