消化性溃疡药物治疗新进展

1消化性溃疡药物治疗新进展湘雅医院内科伍仁毅2消化性溃疡药物治疗发展史：1、1910年“无酸无溃疡”学说提出,碱性药物用于临床2、1976年H2RA应用于临床并不断更新3、1979年质子泵抑制剂（PPI）合成用于临床并不断更新4、1982年Hp被发现与溃疡发病及复发密切相关，1996年美国国立卫生研究院对PU治疗达成共识：Ｈp阳性溃疡无论初发或复发均应根除Hp3消化性溃疡药物治疗主要进展：１确定了根除Hp的临床意义完善、统一了根除Hp的方案２新的PPI不断用于临床３不断完善PU的治疗策略4一、概述（一）定义：消化性溃疡主要指发生在胃和十二指肠的慢性溃疡，即胃溃疡（gastriculcer,GU）和十二指肠溃疡(duodenalulcer,DU)，因溃疡的形成与胃酸—胃蛋白酶的消化作用有关而得名（二）注解：1、溃疡：超过粘膜肌层2、广义的消化性溃疡：3、无酸无溃疡(Noacid，Noulcer)：5二、流行病学（一）发病率:常见病，呈世界性分布,约有10%的人一生中患过此病。近20年来DU患病率明显上升，在我国DU:GU=3:1。PU的发病具有季节性,多在秋冬、冬春之交发病。（二）性别:男女，尤其DU患者以男性居多。（三）年龄:青壮年多见，GU发病年龄较迟，平均较DU晚10岁。6三、病因和发病机理损害因素——保护因素失去平衡这是目前公认的Pu的发病机制一般认为:DU主要与损害因素↑有关，GU主要与保护因素↓有关。7损保Hp感染胃酸——胃蛋白酶NSAID应激、乙醇、胆汁、胰液、高促胃液素血症易感因素遗传素质心理因素抑郁、焦虑吸烟饮食不当粘液/碳酸氢盐屏障粘膜屏障PG细胞保护作用血运、上皮细胞更新表皮生长因子Pu发病机理8（一）幽门螺杆菌感染：1、主要临床依据：①PU患者中Hp检出率高于对照组普通人群：DU检出率为90%；GU为70-80%。②根除Hp显著降低溃疡复发率:常规抑酸治疗愈合的溃疡年复发率为50-70%，而根除Hp可使PU的年复发率降到5%以下。同时可提高愈合率及降低PU的并发症发生。92、主要致病因素及机理：①定植因子：a.鞭毛：提供动力b.尿素酶：基本定植因子，水解尿素成为氨和二氧化碳，氨在Hp周围形成“氨云”中和胃酸保护Hp。c.粘附因子与细胞特异性受体：Hp通过粘附因子与胃上皮细胞表面一种特异性的多脂受体结合粘附于胃上皮，其毒素容易作用于上皮细胞。d.其他：10②致病因子：a.空泡毒素（VacA）蛋白和细胞毒素相关基因（CagA）蛋白：是Hp毒力的主要标志，可能与胃粘膜组织的炎症反应及细胞因子产生有关b.酶：尿素酶；粘液酶；脂酶和磷脂酶…c.脂多糖：具有内毒素的特性d.抗原模拟：交叉反应损伤胃粘膜细胞。e.高促胃液素血症：促胃液素↑→壁细胞↑→胃酸↑11③Hp感染引起PU的机制⑴Hp－胃泌素－胃酸学说：D细胞↓→生长抑素↓→G细胞抑制作用↓→胃泌素↑Hp感染“氨云”使局部PH↑→负反馈↓→G细胞释放胃泌素↑⑵十二指肠胃上皮化生学说：Hp只定植于胃粘膜所以化生后Hp感染→溃疡⑶Hp感染致碳酸氢盐分泌减少：粘膜屏障减弱12（二）胃酸和胃蛋白酶：1、壁细胞泌酸的3条兴奋途径：①胆碱能受体②胃泌素受体H+-K+-ATP酶→泌酸③组胺H2受体（质子泵）2、DU、GU与胃酸的关系：DU患者BAO、MAO多大于正常。GU患者BAO、MAO多正常或低于正常。133、DU胃酸分泌增多的主要因素：①壁细胞总数（PCM）增多：②壁细胞对刺激物敏感性增强：促胃液素受体亲和力↑或是生长抑制↓所致③胃酸分泌的负反馈机制缺陷：a.正常胃窦部G细胞分泌促胃液素b.刺激十二指肠及小肠粘膜产生的胰泌素、胆囊收缩素、肠抑胃肽（GIP）、血管活性肠肽（VIP）等激素也具有抑制胃酸分泌的作用（遗传、Hp感染可能是影响因素）。④迷走N张力↑:14（三）非甾体抗炎药：（NSAIDs）①药物：如阿斯匹林、保泰松、消炎痛等长期服用有5-30%可产生溃疡或诱发并发症。非甾体类抗炎药相关性溃疡的发生除与NSAIDs的种类、剂量、疗程有关外,还可能与年龄、Hp感染、吸烟、服用糖皮质激素有关。②高危因素：有溃疡病史或消化道出血者；65岁以上者；NSAIDs与皮质激素、抗凝剂或阿司匹林同服；有严重伴随疾病（如心血管疾病；肝病）15③NSAID致溃疡的原因：a:药物破坏粘膜屏障,对粘膜有直接刺激作用。b:抑制环氧化酶干扰前列腺素的合成。NSAID溃疡主要是胃溃疡：粘膜接触时间较长，降低保护因素为主。16（四）遗传因素：1、PU患者存在有“家庭群集”现象：2、高胃蛋白酶原血症Ⅰ及家族性高促胃液素血症：是与遗传有关的PU亚临床标志3、O型血者发生DU的危险性高:有资料认为高出35%，但近年研究发现O型血细胞表面表达更多粘附受体，提示还是与Hp感染（定植）有关4、单卵双胎同胞发生溃疡的一致性为50%，明显高于双卵双胎：与遗传有关。17（五）胃十二指肠运动异常：1、胃排空快：2、胃排空慢：3、十二指肠一胃反流：胆汁、胰液、溶血磷脂酰胆碱（卵磷脂）对胃粘膜有损伤。（六）应激和心理因素：通过迷走神经影响胃十二指肠的运动、分泌、粘膜血流。（七）其他危险因素：1、吸烟：2、饮食：3、病毒感染：Ⅰ型单纯疱疹病毒（HSV-1）巨细胞病毒（免疫缺陷）。18四、病理：（一）部位：DU多发于球部前壁,GU多在胃角、胃窦小弯,大部分发生于幽门腺区与泌酸腺区交界的窦侧。老年患者GU部位多较高（二）形态：多为单个，也可多个，圆形或椭圆形.直径多10mm，可也2.0cm，称为巨大溃疡良性溃疡一般边缘光整，底部洁净，覆有白苔。（三）愈合：一般愈合时间4～8W，长者12W。炎症消退→粘膜重建→纤维瘢痕19五、临床表现：特点：慢性、周期性、节律性上腹痛①慢性：慢性反复发作，几年甚至几十年②周期性：缓解—复发交替,具有季节性,多在秋冬和冬春之交发病,③节律性：腹痛发作与进食有关，时间上有一定的规律20（一）症状：1、腹痛:上腹痛为主要症状，部分有节律性：½-1小时餐前GU:进食腹痛缓解（餐后饱胀痛）进食2-4小时DU:腹痛缓解腹痛(饥饿痛，夜间痛)部分患者因并发症原有的节律性可消失2、伴随症状：（二）体征：活动期：可有剑突下局限、固定的压痛点。缓解期：无明显体征。21（三）特殊类型的消化性溃疡：①无症状性溃疡：约15-35%的PU患者无任何症状，而是因检查、并发症或尸解时首次被发现。老年人及维持治疗者多见。②老年人消化性溃疡:≥60岁，症状多不典型或无症状。恶心、纳差、呕吐、消瘦、贫血症状较突出，高位溃疡及胃巨大溃疡多见。老年人胃溃疡特别注意与胃癌鉴别。③复合溃疡：胃和十二指肠同时发生溃疡,约占消化性溃疡的5%，DU先于GU，复合溃疡幽门梗阻发生率高,恶性机会较少。22④幽门管溃疡：幽门括约肌至幽门口一段长约2-4cm范围称幽门管（钡餐）或幽门前区（胃镜）临床特点：a,好发于50-60岁b,缺乏典型的周期性和节律性，餐后很快发生疼痛不易被抗酸药控制C,易并发幽门梗阻、穿孔、出血d,内科疗效较差，手术率较高。⑤球后溃疡：球部以下乳头以上部位的溃疡，临床特点：a,夜间痛，背部放射痛多见b,易并发出血（60%）c,药物疗效差，X线及胃镜易漏诊。23六、辅助检查：（一）Hp检测：侵入和非侵入性，注意药物的影响1、快速尿素酶试验：侵入性；首选、简便、费用低、快速2、组织学检查：侵入性；直接观察Hp3、血清学检查：非侵入性；定性检测抗Hp抗体，4、粪便Hp抗原检测：非侵入性；准确性与呼气实验相近5、13C-UBT或14C-UBT:非侵入性、敏感性和特异性均高,可用于根除治疗后复查首选，但价格较贵。6、Hp培养：侵入性；技术要求高，用于科研24（二）胃液分析：非常规检查可用于促胃液素瘤的辅助诊断：（三）血清促胃液素测定:非常规检查，可用于促胃液素瘤的辅助诊断：25（四）X线钡餐检查:准确性差于胃镜,耐受性好于胃镜。直接征象:龛影；浓钡点间接征象:局部压痛,对侧胃大弯痉挛切迹，球部激惹,变形。（五）胃镜检查和粘膜活检：直观、准确、可摄影，同时取活检及Hp检测。对小溃疡、浅表溃疡、活动性出血溃疡、恶性溃疡均有诊断价值。潰疡在内镜下可分为三期：活动期（A）；愈合期(H)；瘢痕期（S）26七、诊断：病史+胃镜/或钡餐病史:慢性、周期性、节律性上腹痛胃镜:粘膜缺损;白苔;充血肿胀上消化道钡餐:龛影;浓钡点最好同时行Hp检测27282930八、鉴别诊断：（一）胃癌：尤其Ⅲ型（溃疡型）胃癌，恶性溃疡的内镜特点：①溃疡大，形状不规则②疡底凹凸不平、污秽苔③边缘结节状④周围皱襞中断⑤胃壁僵硬、蠕动减弱一次活检阴性者应短期内复查，再次活检。要避免假性愈合，溃疡愈合不能排除胃癌，对GU要随访31（二）胃泌素瘤：亦称Zollinger-Ellison综合征,（卓一艾二氏综合征）,是胰腺非β细胞瘤（多1cm），能分泌大量胃泌素,从而刺激和营养壁细胞,分泌大量胃酸，产生溃疡。临床特点:①多发、异位、顽固、术后易复发溃疡②伴有腹泻③胃粘膜皱壁粗大④BAO15mmol/h,MAO60mmol/h，BAO/MAO0.6⑤空腹胃液1000ml⑥血清胃泌素200pg/ml（常500pg/ml）32（三）功能性消化不良（FD）有消化不良的症状而无溃疡及其他器质性疾病表现为：饱胀、早饱、嗳气、反酸、恶心等临床一般需胃镜、B超及肝功能无异常（四）慢性胆囊炎和胆石症:右上腹绞痛，放射至背部,伴有黄疸,畏寒发热,呕吐。与高脂饮食、餐饱有关。B超可鉴别。33九、并发症：（一）出血:PU是上消化道出血的最常见的病因,上消化道出血中有50%是PU,15-25%的PU可并发出血，10-25%的患者以上消化道出血为首发症状表现为呕血、黑便及周围循环衰竭（二）穿孔：三种后果①破入腹腔引起弥漫性腹膜炎（游离穿孔）②破入至并受阻于毗邻实质性器官（如肝、胰、脾）形成穿透性溃疡③破入空腔器官形成瘘管34（三）幽门梗阻:DU和幽门管溃疡引起。暂时性梗阻:炎症、水肿、幽门痉挛,药物治疗可缓解。持久性梗阻:溃疡愈合，瘢痕收缩。需手术治疗（四）癌变：少数GU可发生癌变，DU则否癌变率1%,对于慢性GU，年龄45岁，内科治疗效果欠佳者应多次复查，定期随访。35十、治疗：目的：消除病因，解除症状、愈合溃疡、防止复发，避免并发症。（一）一般治疗：1、注意饮食2、减少药物损伤3、注意休息，避免精神紧张，保持生活规律，劳逸结合36（二）药物治疗：1、抗酸治疗:①碱性抗酸药：（1）作用机理：中和胃酸，提高PH值（2）代表药物：碳酸氢钠（小苏打片）（3）临床评价：1）作用时间短、疗效差。2）副作用多。3）临床已很少使用。37②抗胆碱药物及胃泌素受体拮抗剂（1）作用机理：阻止乙酰胆碱或促胃液素与相关受体结合，抑制胃酸分泌（2）代表药物：哌仑西平（哌吡氮平）丙谷胺（3）临床评价：副作用多，作用弱，疗效差临床已不常用38③H2RA（1）作用机理：与壁细胞H2受体结合。（2）常用药物：西米替丁800mg/日分1－2次给药雷尼替丁300mg/日分1－2次给药法莫替丁40mg/日分1－2次给药（3）用法及注意事项：服药时间：餐前+睡前（QD+QN）或一日量睡前服用，尤其用于DU。参考疗程：GU：8-12WDU：6-8W39（4）副作用：副反应一般很少。A.轻度副作用：乏力、头痛、嗜睡、腹泻、过敏、WBC.B.潜在严重副作用:中毒性肝炎：转氨酶、黄疸。抗雄酮效应：男性乳房发育、阳萎。（5）临床评价：作用于组胺H2受体,作用较强;价廉物美，是目前治疗溃疡病最常用的药物。抑酸作用有限，部分愈合缓慢或不愈合40④H+-K+-ATP酶抑制剂：质子泵抑制剂（ＰＰＩ）（1）作用机理：A.阻断壁细胞微泌管膜上的H+-K+-ATP酶（质子泵），阻断泌酸的最后环节B.抑制幽门螺杆菌生长。（2）常用药物：奥美拉唑（Omeprazole,losec）20-40mg/d兰索拉唑（Lansoprazole）30-60mg/d潘托拉唑（Pantoprazole）40-80mg/d雷贝拉唑（Rabeprazole）10