非侵入性脑刺激(NIBS)技术在脑卒中康复中的应用及策略-单春雷

非侵入性脑刺激（NIBS）技术在脑卒中康复中的应用及策略南京医科大学第一附属医院江苏省人民医院康复医学中心单春雷脑卒中•国民第一位死因。•每年新增200万（每12s新发1例），70%留有不同程度运动、认知、语言、吞咽、情感、活动障碍。•每年经费投入100多亿。2脑卒中后治疗3脑卒中后康复4非侵入性脑刺激技术•经颅磁刺激（TMS）•经颅直流电刺激（tDCS）•经颅脉冲刺激（tPCS）•经颅交流电刺激（tACS）•经颅超声刺激（tUS）•…5TMS：电流-磁场-电流6调控神经生理和生化过程•感应电流-神经元兴奋性改变（动作电位）•长时程增强（LTP）或长时程抑制（LTD）–GABA–NMDA–胆碱–多巴胺•神经元-突触-环路-网络78不同的调控作用•1Hz(常用3或5Hz)的rTMS阈上刺激可以增加神经元兴奋性，而≤1Hz的阈上刺激可以降低神经元兴奋性。•间断性和连续性θ节律串刺激（intermittentandcontinuoustheta-burststimulation，iTBSandcTBS)是阈下rTMS方式，iTBS增加、cTBS降低神经元兴奋性。9•成对关联刺激（pairedassociativestimulation，PAS），通过把外周神经（如正中神经）和对侧初级运动皮质（M1）刺激结合，导致类似LTP/LTD的改变。•外周-皮质的刺激间间隔（interstimulusinterval，ISI)长短决定这种改变是兴奋或抑制的。不同的调控作用10Giovannietal,201411脑卒中的TMS研究广泛•运动障碍（偏瘫）、言语语言障碍（失语、构音障碍、言语失用）、知觉（偏盲）、认知障碍（记忆障碍、偏侧忽略症、失用症、执行功能）、吞咽障碍、情感障碍、疼痛、自主神经功能异常、日常生活能力等。12运动诱发电位•Motorevokedpotentials（MEP）：阈上TMS导致上运动神经元的的一连激活，继而导致脊髓alpha运动神经元激活，并被表面或针式肌电图（EMG）在靶肌肉记录电位活动。•幅值、曲线下面积、潜伏期等用来评测运动皮质兴奋性。13静息运动阈值•Restingmotorthreshold（rMT）：10次TMS刺激引起5次小幅度（正负50μV左右）MEP时的刺激强度（用TMS机器强度%表示）。•反映了神经元的膜兴奋性，和Na+、Ca++离子通道状态及白质束微结构有关。14•Centralmotorconductiontime（CMCT）：指TMS的诱发信号从运动皮质沿着皮质脊髓束到（支配上下肢的）脊髓运动神经元的时间。•反映下传运动通路的病理及发展过程。•CMCT延长见于皮质脊髓束的传导减慢，提示皮质脊髓束的受损，如轴突受损或脱髓鞘变化。•CMCT计算方法：皮质TMS的MEP潜伏期减去外周TMS的MEP潜伏期，包括颈神经根刺激计算法或F-波检测法。中枢运动传导时间15CMCT=MEP潜伏期-(M-wavelatency+F-wavelatency-1)/2.16皮质内抑制或兴奋•同一线圈在M1释放成对刺激（paired-pulseTMS，ppTMS），第一个条件刺激（conditioningstimulation,CS）可能对其后的检测刺激（teststimulation，TS）产生兴奋或抑制作用，即反映了皮质内的抑制或兴奋。17皮质内抑制或兴奋•短间隔皮质内抑制(short-intervalintracorticalinhibition,SICI)：阈下CS，间隔1-6ms给予阈上TS，MEP较单独阈上TS受到抑制。与GABAA有关。•长间隔皮质内抑制(long-intervalintracorticalinhibition，LICI),阈上CS，间隔50-200ms给予阈上TS，MEP降低。与GABAB有关。•皮质内促进(intracorticalfacilitation，ICF),阈下CS，间隔8-30ms给予阈上TS，MEP较单独TS增高。与NMDA介导的兴奋性突触后电位有关。1819皮质静息期•Corticalsilentperiod（CSP)•对侧静息期(contralateralsilentperiod，cSP)：阈上TMS刺激M1，导致对侧自主运动（20%MVC）肌肉所产生的肌电活动被抑制。与GABAB有关。20同侧静息期•Ipsilateralsilentperiod（iSP)：阈上TMS刺激M1，导致同侧自主运动肌肉产生的肌电活动被抑制。•兴奋性谷氨酸通路刺激了对侧半球的GABA环路，起到抑制作用，及反映了跨胼胝体抑制。21半球间抑制•Interhemisphericinhibition（IHI)•一个半球M1的阈上刺激（CS），10ms左右后另一半球M1的阈上刺激(TS)。•与跨皮质的谷氨酸神经元兴奋对侧M1的GABA-B抑制性中间神经元有关。22传入性抑制•Afferentinhibition，阈上外周神经（如正中神经）刺激（CS）后给予对侧半球M1阈上TMS刺激（TS）。•短潜伏期传入性抑制(short-latencyafferentinhibition，SAI)，N20潜伏期+（2-8ms）。•长潜伏期传入性抑制(longlatencyafferentinhibition,LAI)，N20潜伏期+（100-300ms）。•反映乙酰胆碱通路功能。23Giovannietal,201424Giovannietal,201425TMS检测指标在卒中结局预测中的作用Giovannietal,20142627NeuropsychologyLab.ofSaarlandUniversity,2008Prof.GeorgKerkhoff28特点•方便•安全•副作用小：痒、轻微皮肤刺痛或头痛•价廉•方便科研（假刺激设置容易）•可以on-line训练（同时做PT、OT、ST）29tDCS•不像TMS一样，不能直接地引起动作电位（AP），而是调节神经元的静息膜电位，改变神经的兴奋性，导致神经元自发放电的可能性增加/降低。30+____________________DepolarizationofBasalmembraneHyperpolariztionofBasalmembrane31正极Anode负极Cathode即刻效应•这种tDCS直接产生的正极去极化，神经元兴奋性提高；负极超极化，神经元兴奋性降低，是与电压控制型离子通道的变化有关。•正极下的神经元细有Na+的进入，从而细胞内的负电位不那么“负”（去极化，易兴奋）；而负极下的神经元有Cl-流入或K+流出，使细胞内负电位“更负”（超极化，难兴奋）。32持续/后效应•20-30分钟的tDCS刺激，效应会持续数十分钟甚至数小时。多次的tDCS治疗，效应积累可以持续数天至数月。33？34After-effectsofanodaltDCSonmotorcorticalexcitabilityNitsche,etal.2004长时程增强（LTP）35•一定量的高频刺激可引发突触后细胞的持久增强反应。•与配体门控性/化学门控性离子通道有关。是脑神经环路重塑，学习、记忆等脑功能改善的基础。•正极可以促进LTP。3637MechanismsofplasticityNMDAreceptoractivationGrowthfactorsNeurogenesis?AxonalGrowthSynaptogenesisUnmaskingofsilentsynapsisUp-regulationofimmediateearlygenesis/transcriptionfactorsLTP38电流密度分布40电流分布411:1/1:442tDCS与行为学训练的结合•毕竟是神经调控技术，不能直接产生AP。•与特定目标的训练相结合，会触发特定神经网络的激活，这样尽管tDCS电极（正极）面积较大，但会使与任务有关的脑网络的兴奋性提高并产生AP，达到特定神经环路的重塑。43tDCS与行为学训练的结合•先进行行为学训练，然后tDCS巩固疗效。•先进行tDCS治疗，在兴奋性提高的基础上进行行为学训练。•行为学--tDCS--行为学（半天内）•Online或后半段Online•tDCS与其后的训练不要隔太长时间44擅于利用即刻效应去评价是否有效，尤其是是否起到“反作用”。45擅于利用客观手段评价疗效和即刻/早期功能变化：fMRI、EEG、TMS（MEP、CMCT、ICF/ICI）。NIBS的应用策略？46脑卒中后脑活动变化•在患肢活动时：–病灶M1的活动下降。–病灶同侧运动前皮质（PM）和辅助运动区(SMA)活动增加（典型的大脑中动脉阻塞常会保留）。–对侧未受累半球产生较健康人做同样运动时的更多激活。激活范围与受损半球的损害程度有关，损害最严重的对侧半球激活最广泛。474849Shaileshetal.,201250Shaileshetal.,201251Shaileshetal.,201252对侧半球激活：同侧支配•患肢运动时同侧半球（未受累半球）的M1激活增加，可能与通过小比例的（10%）的未交叉的锥体束促进患肢运动恢复有关。53脑重塑的意义•TMS抑制受累和未受累半球的背侧前运动皮质（PMd）以及未受累半球的M1和顶上小叶后，患者偏瘫肢体的运动功能进一步下降。提示这些重塑性变化在运动恢复中的代偿作用。•（左脑梗死失语患者右脑梗死后语言功能下降。）54卒中脑重塑及恢复的模型•半球间竞争模型：健康人两半球间存在相互、平衡性的抑制或竞争。脑卒中导致一侧半球受损破坏了这种平衡，使受累半球对于未受累半球的抑制减弱，未受累半球对受累半球的抑制增加，因此受累半球遭受“双重障碍”，即受损和过多的受抑制。55半球间抑制模型(-)(-)InhibitExcite•Low-frequencyrTMS•CathodaltDCS•High-frequencyrTMS•AnodaltDCSAdaptedfromHamiltonetal.,20115657“代偿模型”•Vicariationmodel，病灶之外的脑区的活动是对受损脑区功能的代偿，包括对侧未受累半球的活动。58两种模型决定两个TMS应用方向•半球间竞争模型和代偿模型使TMS神经调控的应用策略相反。–半球间竞争模型认为，对未受累半球的抑制会减少其对于受累半球的异常抑制，从而有利于脑卒中恢复。–而代偿模型认为上述策略是不利的，因为将降低未受累半球激活所起到的功能代偿作用。•59“双相平衡”恢复模型•Bimodalbalance–recoverymodel•引入了一个新参数-“结构保留度”，即卒中后神经通路和联接所保留的程度。•结构保留度的大小（如运动区、皮质脊髓束的保留度）决定半球间竞争模型和代偿模型哪一种占优势。结构保留度高，则半球间竞争模型较代偿模型更能预测恢复，而代偿模型在结构保留度较低时占优势。60Bimodalbalance–recoverymodel61支持新模型的证据•通过弥散张量成像（diffusiontensorimaging，DTI）对于内囊后肢各向异性分数（fractionalanisotropy，FA)的分析，可以区分哪类患者更适合在未受累半球用抑制性刺激（低频TMS），哪类更适合做受累半球的兴奋性刺激（高频TMS）。•受累半球皮质脊髓束FA值广泛降低的患者对于未受累半球抑制性TMS反应较差，而皮质脊髓束受损较轻的患者反应较好。Bradnametal.,201262支持新模型的证据•TMS和功能性磁共振（fMRI）结合的研究发现，卒中脑损害严重的患者，未受累侧半球的背侧前运动皮质（PMd）对于受累半球M1的功能是促进的，而对于损害较轻或者对于健康人，PMd则抑制对侧M1。63TMS应用策略•选择基于预测恢复机制的个体化TMS干预策略。•卒中类型（缺血/出血）、病灶部位（皮质/皮质下、不同脑区）、病灶大小、传导束保留度（DTI-FA）、病程（急性/亚急性/慢性/稳定）、功能障碍严重程度以及对于TMS的