胰岛素抵抗的研究进展

胰岛素抵抗的研究进展引言：20世纪30年代，人们发现，给糖尿病人注射相同剂量的胰岛素，有的病人血糖明显下降，而另一些病人则效果不明显；50年代Yallow等应用放射免疫分析技术测定血浆胰岛素浓度，发现血浆胰岛素水平较低的病人胰岛素敏感性较高，而血浆胰岛素较高的人对胰岛素不敏感，由此提出了胰岛素抵抗(insulinresistance,IR)的概念。胰岛素抵抗就是指各种原因使胰岛素促进葡萄糖摄取和利用的效率下降，机体代偿性的分泌过多胰岛素产生高胰岛素血症，以维持血糖的稳定。胰岛素抵抗现象在人类是普遍存在的。可引起许多疾病，如，高血糖、高血脂、高血黏、高尿酸、高血压等，统称为胰岛素抵抗综合症。随着人们生活水平的提高，人们的生活质量大大提高，对高脂、高糖食物的摄入增加，使胰岛素抵抗类疾病越来越普遍，所以又将其成为富态病。由于胰岛素抵抗所引起的疾病对人的危害越来越严重，所以对于胰岛素抵抗的机制以及其与各种疾病关系的研究已迫在眉睫。本文主要对胰岛素抵抗的产生机制以及对各种疾病的影响方面做以综述。1胰岛素抵抗的产生机制1.1宏观上，胰岛素抵抗具有较强的遗传倾向，与IR有关的候选基因包括编码甲—肾上腺素受体、糖原合成酶、激素敏感酯酶、脂蛋白酯酶和胰岛素受体底物的基因。生活方式亦可影响胰岛素的活性。高糖、高脂饮食等高热能饮食和活动量少是导致胰岛素抵抗的主要原因。1.2微观上，胰岛素抵抗与各种因子和各种生理作用有关。1.2.1胰岛素信号转到障碍引起IR（1）PDE3B胰岛素受体底物（IRS）—磷脂酰肌醇-激酶（PI-3K）—PKB途径功能缺陷可以导致IR。PDE3是磷酸二酯（PDE）家族中的一个亚型，而PDE3B是位于脂肪细胞中可被胰岛素激活的主要亚型，也是PKB的生理底物之一。Inst通过PI-3K和PKB依赖的信号途径诱导PDE3B的磷酸化和激活来发挥抗脂解作用，进而影响脂肪物质向糖类物质的转化，间接降低血糖。由于基因突（IRS-1突变）、环境因素改变等内源性或外源性因素的影响可使PDE3B基因不表达或表达量降低，最终直接影响到PDE3B在机体内的含量下降或活性降低。最终结果使抗脂解作用下降，使血糖浓度升高。（2）IKK/NF~kB依赖途径NF~kB是一个多向性和转录调节因子，可调节细胞因子、趋化因子、粘附因子、生长因子、免疫受体、氧化应激相关酶、转录因子、急性时相蛋白等基因的表达，功能涉及相应的许多生理、病理过程。在静息状态下，无活性的NF~kB以异源性三聚体形式存在于胞浆中。当细胞收到应激时，IKK复合体被磷酸化；磷酸化的IKK复合体继而在S32和S36两位点磷酸化IκBα，IκBα降解，NF-κB转核活化，从而引起靶基因的表达。大量研究发现，IKKα/β介导细胞因子、化学趋化因子、黏附分子和促凋亡基因等表达参与了高糖诱导血管内皮胰岛素抵抗和内皮功能失常的调节，且IKKα/β的此调控作用是NF-κB依赖的。1.2.2脂肪源性细胞因子引起IR脂肪源性细胞因子是由脂肪组织细胞分泌的脂肪组织内分泌功能失调是连接肥胖、IR和糖尿病间的重要桥梁，脂肪细胞源因子表达异常是参与或加重IR及损伤β细胞功能从而诱发糖尿病的重要的分子机制。脂肪源性细胞因子包括：游离脂肪酸、瘦素、肿瘤坏死因子、过氧化物酶体、抵抗素、脂联素、炎症因子。（1）瘦素和瘦素受体是由肥胖基因ob表达、脂肪细胞分泌的产物，可减少依赖Ca2+的蛋白激酶的活动，抑制基础及葡萄糖刺激的胰岛素分泌，使胰岛素储存脂肪作用减低，从而诱发IR，促进Ⅱ型糖尿病发展。（2）肿瘤坏死因子α（TNF-α）主要通过以下途径引起IR：①抑制胰岛素受体及IRS-l的酪氨酸磷酸化，影响胰岛素的信号传递；②使脂肪细胞的脂肪分解增加，FFA释放增多间接导致IR；③抑制GLUT-4表达，降低胰岛素刺激的葡萄糖转运，刺激葡萄糖转运体-1(glueosetransporter1，GLUT-l)的合成，后者可反馈性抑制GLUT-4的跨膜转运，使胰素刺激的葡萄糖摄取减少；④引起促肾上腺皮质激素、胰升糖素、儿茶酚胺、皮质醇等升糖激素的升高，这些激素分别或共同参与了TNF-α介导的IR；⑤使脂肪细胞肥胖基因的mRNA表达增加，瘦素水平升高，共同介导IR的发生。（3）过氧化物酶体增殖体激活受体γ(PPAR-γ)PPARs是核激素受体配体激活的转录因子的超家族。其中PPAR-γ富含于脂肪组织，并对维持人类胰岛素敏感性，葡萄糖稳态是不可缺少的。被激活的PPAR-γ能通过脂肪细胞分化及增加脂质和糖代谢中基因转录来增强胰岛素的活性。当PPAR-γ基因突变或受其他因素如INF-γ抑制时，可致IR。此外有研究显示，PPAR-γ的配体不仅能增强胰岛索介导的葡萄糖摄取和减轻炎症反应，同时能逆转IR的主要缺陷，抑制动脉粥硬化的发生及改善内皮功能。因此，PPAR-γ的配体可能在阻止IR进程方面发挥了不容忽视的作用。（4）抵抗素(resistin)抵抗素是新近发现的由脂肪细胞分泌的一种含有114个氨基酸蛋白，具有抵抗胰岛素的作用，其机制是其与在胰岛素敏感组织上的受体结合，对胰岛素信号通路的一个或几个位点起作用。（5）游离脂肪酸（FFA）生理情况下，FFA具有刺激胰岛素分泌的作用，但是长期的FFA水平将导致IR。①体内脂肪增多，使脂解作用增加，导致胰岛素介导的脂解抑制作用减弱，FFA水平上升，破坏胰岛素信号传导通路，影响肝脏、肌肉等糖代谢器官的葡萄糖摄取和利用降低，使外周组织和肝脏产生IR。（5）脂联素脂联素是由脂肪细胞分泌的一种与细胞外基质相互作用的血浆蛋白，具有抗炎和抗动脉粥样硬化作用。脂联素可以促进肌肉对FFA氧化，抑制肝脏输出葡萄糖，从而降低FFA、甘油三醋和葡萄糖水平。脂联素可抑制TNF-α诱导的内皮细胞猫附分子的表达，调控损伤部位内皮细胞的炎症反应，抑制血管平滑肌的增殖。脂联素还可通过补体Clq的受体之一ClqRp的介导作用，抑制吞噬细胞的吞噬活性和脂多糖诱导的TNF-α产生。血浆脂联素含量及mRNA表达水平与胰岛素敏感指数呈正相关，与IR指数呈负相关，说明它可对抗高胰岛素血症及IR。因此，脂联素可提高胰岛素的敏感性和葡萄糖耐量，纠正肥胖性高血脂。2IR与病理状态下的人体的关系。2.1抵抗素与肥胖Steppan等的研究提示，抵抗素可能介导饮食性肥胖相关的胰岛素抵抗，其糖耐量异常与胰岛素抵抗有关，而非胰岛素生成和分泌不足所致。在研究人类腹部脂肪组织抵抗素基因表达与其他部位脂肪组织表达水平差异时，发现抵抗素mRNA水平在腹部皮下脂肪组织和网膜部脂肪组织相似，但与大腿部相比，腹部皮下脂肪组织中的抵抗素mRNA水平要高出418%，提示人类脂肪组织不但表达抵抗素基因，而且在腹部脂肪组织中表达较高，二者均支持抵抗素的高表达与中心性肥胖更易发生2型糖尿病，而抵抗素和中心性肥胖、胰岛素抵抗密切相关。也有研究显示2型糖尿病患者无论是否肥胖，抵抗素均明显升高，肥胖者更高，抵抗素可能参与了肥胖者2型糖尿病的发生，而与非肥胖者2型糖尿病的发生关系不大。以上研究提示，抵抗素可能间接调节能量代谢，通过对脂肪细胞增殖和分化的调节，参与肥胖的发生、发展过程。2.2胰岛素抵抗与2型糖尿病的关系研究表明，在胰岛素抵抗的动物体内抵抗素水平明显高于正常个体，降低血清抵抗素水平能减少脂肪重量，提高胰岛素的敏感性。重组的抵抗素在体内可以引起正常小鼠的葡萄糖不耐受，体外可以阻碍胰岛素刺激的葡萄糖吸收;去除抵抗素可以使饮食诱导的肥胖小鼠体内的血糖下降20%，胰岛素的敏感性增高;抗抵抗素的免疫球蛋白G也可以增加胰岛素刺激的葡萄糖的摄取，抵抗素损伤了胰岛素的敏感性，导致胰岛素抵抗，表现为高血糖、高胰岛素血症。在ob/ob遗传性肥胖小鼠和db/db糖尿病小鼠体内的血清抵抗素水平都明显升高，因此可以认为抵抗素参与了肥胖导致胰岛素抵抗的发病过程，与2型糖尿病是密切相关的。2.3抵抗素诱导骨骼肌的胰岛素抵抗研究发现，抵抗素可以抑制小鼠骨骼肌的胰岛素信号传导,同时降低GLUT4的转位和葡萄糖的摄取。Fan等的研究中发现SNAP23表达下调也参与了抵抗素对小鼠骨骼肌葡萄糖摄取的抑制过程。这些研究也再次确认了在2型糖尿病的病理状态下抵抗素与2型糖尿病有密切关系。有学者用L6大鼠的骨骼肌细胞进行体外培养发现，无论是进行抵抗素长期还是短期孵育，均可抑制糖原合成，并且这一过程是通过降低细胞内葡萄糖-6-磷酸酶的含量来完成的，说明抵抗素的这种抑制作用不依赖于胰岛素。但抵抗素始终与葡萄糖代谢过程是密切相关的。2.4IR与原发性高血压的关系尽管许多研究表明IR与原发性高血压密切相关，但是IR与原发性高血压之间是究竟因果关系还是伴随关系，IR先于高血压发生还是继发于高血压，目前仍无定论。大部分学者认为IR是原发性高血压的发病原因之一。首先，IR与原发性高血压之间存在较强的相关性。高血压患者发生IR的几率明显高于普通人群，而且24h动态血压较之偶测血压，与IR的相关性更佳。一项流行病学调查显示，50%的高血压患者存在着IR或高胰岛素血症，而当高血压同时合并糖耐量异常、2型糖尿病或血脂异常时，其IR发生率高达95.2%；研究表明IR程度与血压升高程度显著相关，并独立于年龄、BMI、空腹血糖、血脂等因素；在高血压患者的第一代子女中即使血压正常亦表现出IR和高胰岛素血症的倾向，这些患者发生高血压的危险性也高于正常人。但IR与高血压之间的这种相关性存在着明显的地域和种族差异，可能与遗传因素及不同人种存在交感神经活性的差异有关。其次，研究发现IR先于高血压的发生，并且是原发性高血压发病的重要原因之一。KatakamPV用大鼠实验证明IR及内皮功能障碍先于高血压的发生，并认为内皮功能障碍可能是联系IR和高血压的纽带；Landsberg的研究同样认为IR和高胰岛素血症存在于血压升高之前，并在部分原发性高血压的发病机制中起着重要的作用；李光伟等研究认为IR可能是遗传及非遗传因素致高血压的重要的共同途径；在继发性高血压中未发现IR或高胰岛素血症的存在，亦间接支持IR先于血压升高的观点。另一方面，一些前瞻性研究表明基础的胰岛素水平能够预测将来发生高血压的危险性；SuzukiM研究证实，IR患者存在血压调节机制的异常，如盐敏感性增强和部分患者夜间生理性血压下降消失；已有多项研究显示，新型胰岛素增敏剂罗格列酮在改善IR的同时，还能持久降低血压，亦从一个侧面证明IR对高血压有促进作用。展望：与胰岛素抵抗有关的疾病繁多，其发病机制非常复杂，但是总的来说其发病机制与胰岛素作用的信号传导途径有关。参考文献1刘军高鑫陈影姚庆姑陈刚罗剑峰[非酒精性脂性肝脏疾病与胰岛素抵抗的关系2郑少娟，杨立勇[抵抗素与肥胖、胰岛素抵抗和心血管疾病关系的研究进展3葛正中,杨向军张子滇[胰岛素抵抗与原发性高血压的关系及其临床意义