个体化用药

吹响新时代的号角——个体化用药人类基因组计划1990年正式启动人类基因组测序计划,2003年完成。̶识别人类基因组的所有大约3万个DNA̶测定组成人类基因组DNA的约30亿对核苷酸的序列主要内容背景介绍和相关概念1意义和必要性2临床应用34报告解读和系统建设个体化用药—主要潮流，大势所趋WHO：2000年提出，21世纪步入“3P”时代—预防（preventive），预测（predictable)和个体化（personal）美国FDA：2006全美3600万份用药记录中，880万份（24.3%）使用了说明书中有基因组生物标记信息的药物。FDA：2011.12，已经批准130个需要患者基因信息指导才能准确治疗的药物，涉及约30%的患者。三甲评审标准要求：进行个体化给药方案的研究与监测纳入《全国医疗服务价格项目规范》药物基因组学相同病症相同治疗药物相同剂量毒副反应治疗作用不起药效常见临床药物治疗有效率哮喘、糖尿病、抑郁症等~60%丙肝、骨质疏松、风湿性关节炎50%抗肿瘤药物24%药物治疗的个体差异现象无法用传统药动学和药效学解释药物基因组学药物基因组学和遗传药理学药物基因组学(Pharmacogenomics,PGx):−研究DNA如何影响药物反应遗传药理学（Pharmacogenetics,PGt):−研究DNA变异如何引起药物反应差异属于药物基因组学的范畴=药理学+基因组学,目标:药物反应的遗传易感性个体化药物治疗根据个体的遗传结构选择适合病人的药物种类和剂量传统用药的新变革药物作用受药物代谢、转运、靶点多态性控制药代动力学药效动力学药物疗效和毒性的个体差异基因组基因变异(单核苷酸多态性)药物靶点药物转运体药物代谢酶传统用药个体化用药100mg500mg100mg10mg超强代谢者强代谢者中等代谢者弱代谢者根据CYP2D6基因型选择剂量功能性：CYP2D6*1功能降低：CYP2D6*2,*9,*10,*17无功能：CYP2D6*3,*4,*6基因缺失：CYP2D6*5XieHG,PersonalizedMedicine(2005)2(4),325–337个体化用药新的医学模式:个体化治疗（PersonalizedTherapy），根据分子诊断提出治疗方案诊断分子诊断-预测反应治疗理想反应药理学+基因组学个体化用药-个体化医学的先行领域病人A药ADRB药循证医学病人分子诊断ADR目标药个体化用药健康体系循证医学个体化用药疗效不同-浪费资源和时间常见和不可预知的药物不良反应变态反应药动学代谢吸收、分布、排泄药效学靶向结合作用免疫系统毒副作用治疗作用药物耐受药物代谢酶药物转运蛋白药物靶蛋白、受体人类白血球抗原药物作用基因与药物作用的关系原理基因蛋白合成举例：抗癫痫药丙戊酸钠的相关代谢酶——CYP2C19其基因最主要的两个突变位点CYP2C19*2:第5外显子681位G→ACYP2C19*3:第4外显子636位G→A产生终止密码，过早终止蛋白合成，产生无活性CYP2C19酶，降低对丙戊酸代谢，使其在体内蓄积，发生毒副反应关于CYP2D6的表型判断举例：关于CYP2D6的表型判断，CYP2D6属于细胞色素P450酶常见药物代谢酶基因型及表型判断个体化药学临床应用的意义三甲评审药剂科达标缩短平均住院日降低医疗事故发生率提高医院收入为临床用药提供更精确的指导（精准剂量,减少不良反应，药物相互作用等）个体化用药降低结肠直肠癌治疗费用-美国治疗有效者平均每人节省60%费用40%疗效不好的病人避免罕见副作用有效率没有改变，为25%Langreth,R.(2008),‘Imclone’sGeneTestBattle’,Forbes.com,16May进行Kras检测不进行Kras检测$22.800$38.000$97.022$156.554是否进行Kras检测实行爱必妥个体化治疗费用的比较$0$50,000$100,000$150,000$200,000平均治疗费用/人平均治疗费用/有效病人“个体化药学服务平台”的特点10q24.2Chromosome10CYP2C9gene9Exon55kb490AA10q24.2CGTASNPCYP2C9*1NormalenzymaticactivityGAGGACCGTGTTCAAGluAspArgValGln5’3’CYP2C9*2NoenzymaticactivityT430CT(Arg144Cys)Cys单核苷酸多态性（SNP）导致人类遗传易感性的重要因素导致人类药物代谢和反应差异的重要因素GT突变野生型突变型探针杂交采集标本提取基因组DNA/RNAPCR扩增显色/扫描电泳检测纯化PCR产物基因芯片焦磷酸测序双脱氧标记毛细管电泳RT-PCR实时荧光PCR采集标本标本预处理杂交测序个体化药学服务平台出现污染的高风险环节低风险环节“个体化药学服务平台”的特点1、杂交测序：无扩增，更简洁。不需“临床基因扩增检验实验室认证”。2、越简单的技术，越适用于临床。免费配备检测设备。3、“中国个体化药学联盟”在扩展过程中，逐渐形成全国的结果互认网络。A、卫生部北京医院、北京协和医院、北京天坛医院、北大医院、北大人民医院、海军总医院、哈医大四附院、哈医大二附院、佳木斯医学院、大庆石油总医院、新疆自治区人民医院、新疆医科大学第一附院等、皖南医学院弋矶山医院、武汉同济医院、四川省人民医院、华西医大第二附院、福建协和医院、西安交大第一附院、南京鼓楼医院、常州市人民医院、无锡精神病院、昆明医学院第一附院等。B、山东30家医院申请，安徽24家医院申请，云南13家医院申请，湖北12家医院申请、江苏20家医院申请C、计划今年内在300家医院建设临床个体化药学中心中国个体化药学联盟单位(安全用药医院名录)区域医院名称北京卫生部北京医院煤炭总医院首都医科大学附属北京世纪坛医院北京大学人民医院北京密云县医院首都医科大学附属北京佑安医院首都医科大学附属北京天坛医院中国人民解放军海军总医院北京协和医院安徽皖南医学院附属弋矶山医院四川四川大学华西第二医院四川省人民医院泸州医学院附属医院云南昆明医科大学第一附属医院江苏南京大学医学院附属鼓楼医院无锡市精神卫生中心常州市第一人民医院湖北武汉同济医院宜昌市第一人民医院新疆新疆维吾尔自治区人民医院新疆医科大学第一附属医院黑龙江大庆油田总医院哈尔滨医科大学附属第四医院佳木斯大学附属第一医院牡丹江医学院附属红旗医院哈尔滨医科大学附属第二医院2011个体化药学在消化系统领域的应用90%的PPI类药物通过CYP2C19代谢排出体外CYP2C19基因突变对药物治疗效果有深远影响奥美拉唑，根据CYP2D6基因调整剂量美国蓝十字推荐：在根除幽门螺杆菌治疗时，应测CYP2C19基因型。根据相应基因型个体化给药。个体化药学在心血管领域的应用美托洛尔，根据CYP2D6基因调整剂量CYP2D6(Genotype)美托洛尔剂量调整原则PM弱代谢型1.心力衰竭：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少75%剂量。2.其他适应症，警惕不良事件，如心动过缓、四肢冰冷。或换药，用阿替洛尔或比索洛尔。IM中间代谢型1.心力衰竭：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或减少50%剂量。2.其他适应症，警惕不良事件，如心动过缓、四肢冰冷。或换药，用阿替洛尔或比索洛尔。UM超快代谢型1.心力衰竭：换药，用比索洛尔或卡维地洛。或在评估疗效和副作用的前提下，可将剂量滴定到正常剂量的250%。2.其他适应症，换药，用阿替洛尔或比索洛尔。或在评估疗效和副作用的前提下，可将剂量滴定到正常剂量的250%。个体化药学在呼吸系统领域的应用儿童哮喘用ADRB2和AC9判断SABA和LABA的应答高/低人群。用CRHR1和TBX21判断吸入性糖皮质激素的应答高/低人群。ChildhooddiseaseGenePharmGKBIDGeneticpolymorphismsBiochemicalandclinicaleffect(s)儿童疾病基因PharmGKB代码基因多态性临床意义哮喘治疗ADRB2PA39SNP(rs1042713)GG等位基因提高阿布特罗的应答AC9PA30SNP(rs2230739)GG等位基因提高阿布特罗的应答CRHR1PA26874SNP(rs242941)GG(CC)等位基因，改善吸入性糖皮质激素的肺功能TBX21PA36362SNP(rs2240017)GG等位基因，增加气道对吸入性糖皮质激素的应答CYP3A4*22CT基因比CC基因型，吸入丙酸氟替卡松，哮喘控制较好，哮喘评分降低2.1。个体化药学在神经精神领域中的应用卡马西平，根据HLA-B*1502基因调整剂量2007.12.12.TheFDArecommends,Patientswithancestryingeneticallyat-riskpopulationsshouldbescreenedforthepresenceofHLA-B*1502priortoinitiatingtreatmentwithcarbamazepine.•inpatientsofChineseancestry,thereisastrongassociationbetweenpresenceofoneortwocopiesoftheHLA-B*1502alleleandtheriskofdevelopingSJS/TEN(Stevens-JohnsonSyndrome/ToxicEpidermalNecrolysis).•TheHLA-B*1502allelehasbeenreportedpresentingreaterthan15%ChildhooddiseaseGenePharmGKBIDGeneticpolymorphismsPolymorphismlocationandfunctionBiochemicalandclinicaleffect(s)儿童疾病基因PharmGKB代码基因多态性临床意义癫痫HLA-B1502toxicepidermalnecrolysis(TEN)andStevens-Johnsonsyndrome(SJS)。阳性者，禁用卡马西平、苯妥因、磷苯妥因。儿童癫痫儿童癫痫•可能携带HLA-B*1502等位基因的患者在接受卡马西平治疗之前应进行HLA-B*1502等位基因筛查，筛查结果阳性的患者不宜使用卡马西平，除非其效益明显大于风险。•医护人员应避免将苯妥英和磷苯妥英作为卡马西平的替代药物用于此类患者。•在服用卡马西平并出现严重皮肤反应的患者中，超过90%的不良反应是出现在治疗的最初几个月。已服用卡马西平数月且没有出现皮肤反应的患者发生这种风险的几率较小。同样，服用苯妥英发生严重皮肤反应也绝大多数出现在治疗的最初几个月。拉莫三嗪，奥卡西平与卡马西平结构类似，亦有风险。可能携带HLA-B*1502者，奥卡西平可致中度斑丘疹。个体化药学在儿童白血病中的应用巯嘌呤，根据TMPT基因调整剂量使用硫唑嘌呤（AZA)和巯嘌呤6-MP治疗，疗效与TPMT基因多态性相关。举例:6-巯基嘌呤代谢和巯基嘌呤甲基转移酶6-巯基嘌呤(6-MP)硫唑嘌呤非酶代谢硫尿酸巯基嘌呤次黄嘌呤磷酸核糖基转移酶硫基次黄嘌呤单磷酸盐(6-TIMP)Yimercaptopurinenucleotides(6-MMP)Thioguaninenucleotides(6-TGN)TPMT内消旋肌醇单核苷酸酶脱氢酶IMPDH与DNA/RNA整合骨髓毒性肝毒性黄嘌呤氧化酶XOTPMTTPMT基因多态性及6-MP毒性s放射性肿瘤累计发生率放射治疗后时间(年)McLeodetal.,200010.80.60.40.20突变纯合子突变杂合子野生纯合子00.511.522.5AmerJHumGen63(1),11-16,1998500040003000200010000突变纯合子突变杂合子野生纯合子TGN(pmol/8·106RBC)1086420051015202530TPMT活性%根