格列吡嗪片工艺验证方案

上海健坤制药有限公司格列吡嗪片工艺验证文件方案起草人起草日期年月日设备管理中心审阅审阅日期年月日生产技术部审阅审阅日期年月日质量管理部审核审核日期年月日总工程师批准批准日期年月日编号：V/RP-009-00上海健坤制药有限公司验证项目立项申请编码：QA(A)-004-R1-00申请部门申请日期立项题目计划完成日期验证原因类别验证要求及目的：立项部门负责人签名：主管部门意见签名：年月日QA中心意见签名：年月日验证委员会意见签名：年月日指定编制验证方案的部门及人员编制验证方案的要求及完成日期验证完成要求及日期总工程师签名：年月日备注：上海健坤制药有限公司1.引言1.1验证方案名称：格列吡嗪片工艺验证文件1.2验证文件编号：V/RP-009-001.3.1验证小组成员：组长：李小晶组员:魏涛、曾洪斌、曾建根、叶海亮、付中华、彭财英1.3.2验证小组职责：组长：李小晶（生产车间），主要负责验证管理的日常工作，制订验证计划，验证的协调及验证工作结束后对验证报告的汇总和结果评价。组员：魏涛（生产车间），主要负责参与验证方案制订，实施验证并同时培训、起草生产有关规程，收集验证资料、数据、会签验证报告。组员：曾洪斌、曾建根（生产车间）主要负责确定待验证的工艺条件、标准、限度，监督工艺规程和岗位标准操作程序的执行.，指导完成首批产品验证。组员：叶海亮（生产车间），主要负责设备预确认，确定设备标准、限度、能力和维护保养要求，设备操作、维护保养方面的培训，设备安装及验证中提供技术服务。组员：胡勇（QA中心），主要负责制订产品质量标准和取样程序。组员：彭财英（QC中心），主要负责验证过程检测方法和取样检验。1.4验证范围：此次验证包括3个批次的格列吡嗪片，每批重量121.56kg，折合120万片，片剂外观为白色圆形片，采用主要设备请详见设备描述，按照«规范»要求提供验证用的产品工艺规程、批记录及相关操作SOP,连续生产3个批次，并按取样计划进行取样、监控，按制定的质量标准、分析方法进行测定。逐个工序确认工艺操作规程的有效性和重现性，对出现偏差的工艺参数做好偏差处理工作及必要的调整。1.5产品处方：物料名称备料量格列吡嗪6kg乳糖72kg维晶纤维素24kg羟丙纤维素18kg聚维酮K30约1.08kg硬脂酸镁0.6kg合计121.68kg共制成120万片1.6工艺过程简述：经过筛、粉碎后达到细度要求格列吡嗪原料及乳糖、维晶纤维素、羟丙纤维素等辅料按工艺规程要求进行备料，加入粘合剂2%聚维酮K30乙醇溶液，在湿法混合颗粒机内混合，用摇摆颗粒机制粒，湿颗粒经沸腾干燥床干燥，干颗粒整粒后加入润滑剂，在多向运动混合机内总混合，用旋转式压片机压片，在高效智能包衣机内包衣，在泡罩包装机上进行铝塑包装，最后进入外包工序进行外包。上海健坤制药有限公司三、生产工艺流程图30万级区一般生产区粉碎制粒压片包衣铝塑包装包装入库外包材料内包材料领料称量备料领料总混干燥整粒包衣材料聚维酮K-30、硬脂酸镁、过筛格列吡嗪、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素上海健坤制药有限公司1.8验证目的：通过本验证证明被验证的格列吡嗪片的工艺处于“控制状态”，即所有被定义为关键工艺及控制参数范围已被验证，按此工艺能恒定地生产出符合预先规定的质量标准的产品。1.9主要设备描述：1.9.1对格列吡嗪片的生产过程中所涉及的粉碎机、湿法混合颗粒机、沸腾干燥床、总混机、压片机、包衣机、铝塑包装机等设备的验证状态的主要描述如下：表1：设备名称型号设备编号验证状态（文件编号）存放地点吸尘粉碎机30BV湿法制粒机HLSG-220B摇摆式颗粒机YK-160E高效沸腾干燥机GFG-1.5多向运动混合机HDA-600压片机ZP-35D包衣机BG02-1250铝塑泡罩包装机DPH130检查人：复核人：日期：年月日1.10公用系统的验证描述：表3：检查人：复核人：日期：年月日1.11验证所需相关文件：表4：文件名称存放地点文件编号格列吡嗪片工艺规程QA中心格列吡嗪片批记录QA中心格列吡嗪片原辅料质量标准QA中心格列吡嗪片原辅料检验规程QA中心格列吡嗪片质量标准QA中心格列吡嗪片中间产品质量标准QA中心格列吡嗪片检验规程QA中心格列吡嗪片中间产品检验规程QA中心名称验证结果(文件编号)存放地点HVAC系统纯化水系统空气压缩机上海健坤制药有限公司粉碎岗位标准标准操作规程QA中心称量配料岗位标准操作规程QA中心制粒岗位标准操作规程QA中心干燥岗位标准操作规程QA中心整粒岗位标准操作规程QA中心总混岗位标准操作规程QA中心压片岗位标准操作规程QA中心包衣岗位标准操作规程QA中心铝塑包装岗位标准操作规程QA中心外包装岗位标准操作规程QA中心TCS-60电子台称操作、清洁规程QA中心30BV吸尘粉碎机组操作、清洁规程QA中心HLSG220湿法混合颗粒机操作、清洁规程QA中心YK-160E颗粒机操作、清洁规程QA中心XF-30沸腾干燥床操作、清洁规程QA中心HDA-600多向运动混合机操作、清洁规程QA中心ZP35D型旋转式压片机操作、清洁规程QA中心BG02-1250高效智能包衣机操作、清洁规程QA中心DPH130铝塑泡罩包装机操作、清洁规程QA中心检查人：复核人：日期：年月日2.工艺验证内容：2.1原辅料备料前的监控：①验证目的：通过复核原辅料检验报告单，核对原辅料品名、原批号、入库编号、检验单号、检验结果、生产厂商等内容；证明原辅料检验报告单符合原辅料质量标准，原辅料可进行投产。②检查结果：产品批号：品名原批号入库编号生产厂商检验单号检验结果备注格列吡嗪乳糖维晶纤维素上海健坤制药有限公司羟丙纤维素聚维酮K30硬脂酸镁包衣粉检查人：复核人：日期：年月日产品批号：品名原批号入库编号生产厂商检验单号检验结果备注格列吡嗪乳糖维晶纤维素羟丙纤维素聚维酮K30硬脂酸镁包衣粉检查人：复核人：日期：年月日产品批号：品名原批号入库编号生产厂商检验单号检验结果备注格列吡嗪乳糖维晶纤维素羟丙纤维素聚维酮K30硬脂酸镁包衣粉上海健坤制药有限公司检查人：复核人：日期：年月日③结果评价：结果评价：评价人：日期：年月日偏差处理建议：建议人：日期：年月日2.2.预处理：①验证目的：通过检查经预处理后原辅料的过筛通过率，证明按格列吡嗪片工艺规程规定条件进行预处理后物料均符合工艺要求。②预处理工艺操作：按格列吡嗪片工艺规程要求，根据设定的工艺参数，将每批格列吡嗪、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素分别进行粉碎过筛。格列吡嗪、乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素用30Bv型吸尘粉碎机（配置100目筛网）进行粉碎过筛。③检测项目、检查方法、检查标准：A、检查项目：过筛通过率；B、检查方法：取经预处理后的原辅料过相应目数的筛网，计算过筛后细粉所占总量的比值（即过筛通过率）；C、检查标准：过筛通过率不小于99.0%④取样方法：随即对不同部位的样品进行取样后手工混合。⑤操作记录和检查结果：A、工艺参数记录：物料名称：格列吡嗪项目工艺参数批号：批号：批号：粉碎筛网目数100目物料名称：乳糖项目工艺参数批号：批号：批号：粉碎筛网目数100目物料名称：微晶纤维素项目工艺参数批号：批号：批号：粉碎筛网目数100目物料名称：羟丙纤维素项目工艺参数批号：批号：批号：粉碎筛网目数100目记录人：复核人：日期：年月日B、过筛通过率检查结果记录：物料名称：格列吡嗪检查项目过筛筛网数目检查标准批号：批号：批号：过筛通过率100目≥99.0%上海健坤制药有限公司物料名称：乳糖检查项目过筛筛网数目检查标准批号：批号：批号：过筛通过率100目≥99.0%物料名称：微晶纤维素检查项目过筛筛网数目检查标准批号：批号：批号：过筛通过率100目≥99.0%物料名称：羟丙纤维素检查项目过筛筛网数目检查标准批号：批号：批号：过筛通过率100目≥99.0%记录人：复核人：日期：年月日⑥结论：结果评价：评价人：日期：年月日偏差处理建议：建议人：日期：年月日2.3制粒、干燥、整粒：①验证目的：通过检查颗粒的水分、含量，证明按格列吡嗪片的工艺规程规定的条件进行制粒、干燥、整粒，得出的颗粒符合质量要求。②制粒工艺操作：按格列吡嗪片工艺规程的操作要求，将原料与辅料进行等量递增混合后，按工艺规程要求在湿法混合颗粒机中加入格列吡嗪、乳糖的初混物、微晶纤维素、羟丙纤维素，使用搅拌Ⅰ速、切碎Ⅱ速干混5分钟。干混结束后加入2%聚维酮乙醇溶液搅拌混合120秒，根据软材的干湿情况第二次加入2%聚维酮乙醇溶液搅拌60－120秒，20目筛网制粒，干燥时进风设置进、出风温度为30-40℃，干燥时间25－35分钟，20目筛网整粒。③检查项目、检查方法及检查标准：A、检查项目：颗粒水分、外观。B、检查方法：1、颗粒水分用卤素水分测定仪进行检测；2、颗粒外观：目测C、检查标准：1、水分应为3.0%-4.0%。2、颗粒外观：色泽均一。④取样方法：整粒后随机抽取5个样品用卤素水分测定仪测定水分和检查外观性状。⑤工艺参数及检测结果记录：表9：项目工艺要求搅拌速度搅拌Ⅰ速，切碎Ⅱ速干混时间5分钟粘合剂浓度2%聚维酮乙醇溶液上海健坤制药有限公司第一次搅拌时间120秒第二次搅拌时间60－120秒制粒筛网目数20目干燥进风温度30-40℃出风温度30－40℃干燥时间25－35分钟颗粒水分3%-4%整粒筛网目数20目外观色泽均一8评估项目要求外观色泽均一123451234512345水分3.0%-4.0%操作人：复核人：日期：年月日⑥结论：表10：结果评价：评价人：日期：年月日偏差处理建议：建议人：日期：年月日2.4总混：①验证目的：通过检查颗粒的性状、含量，证明按格列吡嗪片工艺规程的总混要求进行总混后，得出的颗粒符合质量要求。后按规定抽取样品检测外观性状、水分、含量。②工艺条件：按格列吡嗪片工艺规程的操作要求，整粒后的颗粒加入多向运动混合机桶内进行总混，总混时间60分钟。③检测项目、检测方法、检测标准：A、检测项目：含量、性状。B、检测方法：1、外观性状：目测；2、含量：按格列吡嗪片半成品质量标准的要求进行检测。上海健坤制药有限公司C、检测标准：1、外观：同一样品中和不同样品之间应均一2、含量：应为4.72%～5.22%，含量的RSD%2%。④取样方法：分别在总混30、40、60分钟结束后于总混机的上下左右中间分别各取一个样品。⑤工艺参数及检测结果记录：表11：产品批号项目混合时间30分钟40分钟60分钟标准要求123451234512345水分3%-4%性状白色颗粒色泽一致含量4.72%～5.22%含量RSD%2%操作人：复核人：日期：年月日产品批号项目混合时间30分钟40分钟60分钟标准要求123451234512345水分3%-4%性状白色颗粒色泽一致含量4.72%～5.22%含量RSD%2%操作人：复核人：日期：年月日产品批号项目混合时间30分钟40分钟60分钟标准要求123451234512345上海健坤制药有限公司水分3%-4%性状白色颗粒色泽一致含量4.72%～5.22%含量RSD%2%操作人：复核人：日期：年月日⑥结论：表12：结果评价：评价人：日期：年月日偏差处理建议：建议人：日期：年月日2.5压片：①验证目的：通过对素片外观、片重差异、溶出度的检查，证明按格列吡嗪片工艺规程规定条件进行压片，素片符合质量要求。。②压片工艺操作：装配浅凹圆形Φ6mm冲模，根据中间产品检测结果计算片重进行压片；③检测项目、检测方法、检测标准：A、检测项目：形状、片重差异、崩解时限；B、检测方法：按格列吡嗪片中间产品检验规程进行检查；C、检查标准：见格列吡嗪片中间产品质量标准。④取样方法：在压片过程中不同的时间进行取样由生产现场操作人对片重差异进行检测，压片结束由QA人员对样品取样由QC人员进行片重差异及崩解时限的检测。⑤工艺参数及检测结果记录：表11：项目参数批号：批号：批号：压片模具型号浅凹圆形Φ6mm冲模性状见中间产品质量标准重量差异±4.0%崩解时限≤10分钟上海健坤制药有限公司操作人：复核人：日期：年月日⑥结论：结果评价：评价人：日期：年月日偏差处理建