年产1亿片阿昔莫司分散片的工艺设计

第一章前言1.1高脂血症高脂血症是一种由于脂肪代谢或运转异常使血浆中一种或多种脂质高于正常的疾病。由于脂质不溶或微溶于水，所以必须与蛋白质结合以脂蛋白形式存在，才能在血液循环中运转。因此，高脂血症常为高脂蛋白血症的反映。高脂血症的分类有多种形式，最为广泛采用的是1970年WHO建议的分类方法。[1]表1.1高脂血症分类类型脂蛋白变化血脂变化ⅠCM↑TG↑↑↑TC↑ⅡaLDL↑TC↑ⅡbVLDL↑LDL↑TG↑↑TC↑↑ⅢIDL↑TG↑↑TC↑↑ⅣVLDL↑TG↑↑ⅤVLDL↑CM↑TG↑↑TC↑注:TG一甘油三脂TC一总胆固醇CM一乳糜微粒LDL一低密度蛋白脂VLDL一极低密度蛋白脂IDL一中等密度蛋白脂高脂血症可表现为高胆固醇血症、高甘油三酯血症或两者兼有，临床上可分为两类[2]:(l)原发性，罕见，指脂质和脂蛋白代谢先天性缺陷(家族性)以及某些环境因素，通过各种机制所引起的。这些环境因素包括饮食和药物等，属遗传性脂代谢紊乱疾病;(2)继发性，指由于其他原发疾病所引起的高脂血症，这些疾病包括:糖尿病、肝病、甲状腺疾病、肾脏疾病、胰腺、肥胖症、糖原累积病、痛风、阿狄森病、柯兴综合症、异常球蛋白血症等。血脂过多，容易造成“血稠”，在血管壁上沉积，逐渐形成小斑块（就是人们常说的“动脉粥样硬化”)这“斑块”增多、增大，逐渐堵塞血管，使血流变慢，严重时血流被中断。这种情况如果发生在心脏，就引起冠心病;发生在脑，就会出现脑中风;如果堵塞眼底血管，将导致视力下降、失明;如果发生在肾脏，就会引起肾动脉硬化，肾功能衰竭;发生在下肢，会出现肢体坏死、溃烂等。1.2调血脂药的分类调血脂药从结构上主要分为以下几类[3]:(l)胆汁酸耦合剂;(2)烟酸类;(3)苯氧酸类;(4)HMG-CoA还原酶抑制剂等。1.3阿昔莫司（acipimox）化学名称：5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物分子式：C6H6N2O3分子量：154.13结构式：5-甲基吡嗪-2-羧酸-4-氧化物本品系烟酸衍生物，该药主要作用于脂肪组织，通过抑制脂肪组织释放游离脂肪酸（FFA），减少低密度脂蛋白及极低密度脂蛋白的合成，从而降低血浆中极低密度脂蛋白及低密度脂蛋白的水平，同时通过抑制肝脂肪酶活性而增高血浆高密度脂蛋白水平[4]。本品与烟酸比较，具有以下优点：⑴抗脂解作用强本品抗脂解作用为烟酸的20倍，降低血浆FFA和TG的作用分别为烟酸的3.3倍和6.5倍，且FFA反跳现象显著低于后者。⑵半衰期长与烟酸不同，本品口服给药后吸收迅速、完全，无首过代谢，半衰期比烟酸长，降血脂作用可维持较长时间。⑶使用范围广，疗效显著本品可用于治疗Ⅱa、Ⅱb、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型高脂蛋白血症[5]。⑷用量小，服用方便[6]患者每次服用本品375mg，每日2次即可获得满意的降血脂作用。烟酸的日用量为3g，相当于阿昔莫司用量的4～6倍。⑸副作用小临床试验表明，阿昔莫司对高脂血症患者耐受性好，潮红、瘙痒、胃肠道功能失调的发生率显著低于烟酸，且对患者的肝酶活性及血尿酸均无显著影响，患者顺应性好，更适用于长期用药。1.4分散片分散片又称水分散片[7]，是指在水中能迅速崩解并均匀分散的片剂，结合了片剂和液体制剂的优点[8]。不仅主药的溶解度得以改善，又由于其遇水能迅速形成均匀粘性混悬液，可在胃肠道迅速崩解分散成细小颗粒，因此药物分布面积增大，吸收点增多，避免普通片剂和胶囊剂在胃肠道局部药物浓度过高，刺激胃肠粘膜等缺点，减少不良反应，提高患者适应性，具有服用方便、吸收快、生物利用度高等特点。第二章设计指导思想和设计原则2.1指导思想制剂对药物疗效的发挥产生着深远的影响，是药物达到速效、高效、长效、定时、定位作用，同时还可降低药物毒副作用，因此，制剂是新药开发的重要方面。在口服制剂中，分散片是一种前景广阔的新型片剂类型，它相对于普通片剂、胶囊剂具有服用方吸收生物利用度高和不良反应小等特性，日益引起人们的关注。2.2设计原则本设计为主要生产阿昔莫司分散片。当生产品种确定后，就要定生产工艺流程。要根据流程来选设备。所以，在生产前准备应遵循分散片的流程-设备。要严格按照中国药典中对于分散片的生产工艺的要求，生产出高质量的分散片产品，力求建成符合GMP要求的制剂车间。2.2.1厂址选择厂址选择时必须贯彻执行国家的方针，政策，遵守国家的法律规则。由于厂址对药厂环境的影响具有先天性，厂址应设在工业区上风位置，厂址周围应有良好的卫生环境，无有害气体，粉尘等污染源，也要远离车站，码头等人流，物流比较密集的工业区域。厂址的交通运输应方便，畅通，快捷，水，电汽，原材料和燃料的供应要方便。厂址的地下水位不能过高，地质条件应符合建筑施工的要求[9]。2.2.2总平面设计确定厂址后，需要根据工厂项目的产品品种，规模及有关技术要求缜密和总体解决工厂内部所有建筑物和构筑物在平面和竖面上布置的相对位置，运输网、工程网、行政管理、福利及绿化设施的布置等问题，即进行工厂的总图布置。一般药厂包含下列组成：主要生产车间（制剂生产车间、原料药生产车间）；辅助生产车间（机修车间、仪表等）；仓库（原料、辅料、包装材料、成品库等）；动力设施（锅炉房、压缩空气站、电镀所、配电房等）；公用工程（水塔、冷却塔、泵房、消防设施等）；环保设施（污水处理、绿化等）；全厂性管理设施和生活设施（厂部办公楼、中心化验室、药物研究所、计量站、动物房、食堂等）；运输、道路等。2.2.3工艺流程设计工艺流程设计是工程设计所有设计项目中最先进的一项设计，但随着车间布置设计的进展，还要不断做一些修改和完善。工艺流程是车间设计的核心，表现在它是车间设计最重要、最基础的设计步骤。因为车间建设的目的在于生产产品，而产品质量优劣、经济效益高低，取决于工艺流程的可靠性、合理性和先进性。而且车间工艺设计的其它项目，如工艺设备设计、车间布置等均受工艺流程约束，必须满足工艺流程不能违背。工艺流程设计是用图示的方法将生产过程中所用的设备、物料和能量发生的变化及其流向、管道和仪表表示出来。它是设计和施工的依据，他也是操作及检修的指南。在二阶段中，初步设计阶段需要完成带控制点的工艺流程图（PFD），并据以作出物料计算、能量计算、设备及仪表条件等；施工图阶段需要完成管道及仪表流程图（PID）、管道及仪表流程图分为：工艺管道及仪表流程图、辅助系统管道及仪表流程图。前者是以工艺管道及仪表为主体的流程图；后者的辅助系统中包括仪表空气、惰性气、加热用的燃气或燃油等，对流程简单、设备不多的工程项目可并入工艺管道及仪表流程图中。2.2.4制剂车间的布置根据GMP规范，设计应遵循的原则有：⑴车间应按工艺流程合理布局，布置合理、紧凑，有利于生产操作，并能保证对生产过程进行有效的管理。⑵车间布置要防止人流、物流之间的混杂和交叉污染，防止原材料、中间体、半成品的交叉污染和混杂。做到人流、物流协调；工艺流程协调；洁净级别协调。⑶车间应设有相应的中间贮存区域和辅助房间。⑷厂房应有与生产量相适应的面积和空间。⑸车间内应有良好的采光、通风，按工艺要求可增设局部通风。2.2.5空调净化系统其首要任务是控制室内浮游微粒及细菌对生产的污染。使室内的生产环境的空气洁净度符合工艺要求，根据GMP对洁净厂房的环境控制要求，做出相应措施。据药品生产环境对洁净度的具体分区，并确定换气次数。第三章工艺路线的设计3.1处方的选择3.1.1阿昔莫司分散片的备用处方[10]文献中提供了八种处方，具体处方如下：处方A：阿昔莫司10g微晶纤维素960g羧甲基淀粉钠10g低取代羟丙基纤维素10g5%ＰＶＰＫ３０水溶液500g硬脂酸镁10g处方Ｂ：阿昔莫司1000g羧甲基淀粉钠25g交联聚乙烯吡咯烷酮25g5%ＰＶＰＫ３０水溶液500g硬脂酸镁10g处方C：阿昔莫司700g微晶纤维素200g羧甲基纤维素钠50g低取代羟丙基纤维素50g5%ＰＶＰＫ３０水溶液500g硬脂酸镁10g处方D：阿昔莫司100g微晶纤维素100g羧甲基纤维素钠20g交联聚乙烯吡咯烷酮20g5%ＰＶＰＫ３０水溶液250g硬脂酸镁2.0g处方E：阿昔莫司500g微晶纤维素100g交联羧甲基纤维素钠75g羧甲基淀粉钠75g3%ＰＶＰＫ３０水溶液400g硬脂酸镁7.5g处方F：阿昔莫司200g交联羧甲基纤维素钠100g交联聚乙烯吡咯烷酮100g3%ＰＶＰＫ３０水溶液200g硬脂酸镁4g处方G：阿昔莫司400g微晶纤维素100g低取代羟丙基纤维素400g交联羧甲基纤维素钠400g3%ＰＶＰＫ３０水溶液650g硬脂酸镁12g处方H：阿昔莫司250g低取代羟丙基纤维素875g交联聚乙烯吡咯烷酮875g3%ＰＶＰＫ３０水溶液1000g硬脂酸镁20g由于要求分散片在水中尽快地崩解成小颗粒，并形成均匀的混悬液同时对分散片的质量控制要求进行溶出度检查，所以它与普通片剂最大的不同体现在处方设计上。3.1.2分散片处方的特点分散片处方设计的出发点是使片剂遇水后在尽可能短的时间（3min）内崩解成很小颗粒并形成均匀的混悬液。因此，其处方有以下特点：⑴选择适宜药物分散片这一剂型主要适用于难溶性药物和有生物利用度问题的药物，不适用于毒副作用较大、安全系数较低和易溶于水的药物。[7]⑵应用优质崩解剂和助悬剂崩解剂的种类、型号、用量、加入方法、是否联用等因素均会最终影响分散片的崩解时限。有研究总结认为，优质的崩解剂是指吸水溶胀度大于5ml/g的辅料，如羧甲基淀粉钠（CMC-Na）、低取代羟丙基纤维素（LS-HPC）、交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）、交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）等。吸水溶胀度小于5ml/g的玉米淀粉、马铃薯淀粉、微晶纤维素（MCC）和天然粘土硅酸铝镁（Veegum）的崩解性能则较差，但这些物质兼具崩解剂和助悬剂双重作用，吸水溶胀可使片剂崩解形成均匀的水混悬液，联合应用此类助悬剂和崩解剂，较单独使用效果明显提高，例如微晶纤维素（MCC）与交联羧甲基纤维素钠（CCMC-Na）、羧甲基淀粉钠（CMC-Na），羧甲基淀粉钠（CMC-Na）与低取代羟丙基纤维素（LS-HPC）、天然粘土硅酸铝镁（Veegum）微晶纤维素（MCC）与交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）等等均可达到效果[7][11][12][13]。分散片中崩解剂的使用量比较大，CMC-Na、LS-HPC在一般片剂中单独使用时以2%～5%的用量即可，而在分散片中几种崩解剂联合应用时往往一种就超过这一用量。⑶采用亲水性粘合剂聚乙烯吡咯酮（PVP）、羟丙基甲基纤维素（HPMC）等均为亲水性的粘合剂，用其水/醇溶液制成颗粒后，颗粒表面变为亲水性，压片后，水分易湿润，透入，使片剂崩解速度加快，也有利于药物的溶出[7][11][12][13]。目前，多采用聚乙烯吡咯烷酮，浓度一般为0.15%～10%（g/g）。极少采用淀粉浆。⑷采用亲水性润滑剂分散片中大多用亲水性滑石粉、硬脂酸镁、氢化蓖麻油或用水溶性润滑剂PEG-6000[7][11][12][13]。1.3阿昔莫司分散片分散均匀性及体外累积溶出度测定⑴阿昔莫司分散片分散均匀性检查阿昔莫司分散片（处方A-H），其分散均匀性实验方法如下：取本品2片，置100ml水中振摇，在20℃±1℃水中，3分钟应全部崩解并全部通过2号筛。⑵阿昔莫司分散片体外累积溶出度测定阿昔莫司分散片（处方A-H），其溶出度实验方法如下：取本品照溶出度测定法（中国药典2000年版二部附录XC第二法），以盐酸溶液（9→1000）900ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经30分钟时，取溶液10ml，滤过，取续滤液3ml置于100ml量瓶中，用同一溶剂稀释至刻度，作为供试品溶液。照含量测定项下的方法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量的80%，应符合规定[10]。表3.1处方A的体外累积溶出度及分解时限时间（min）51015202530累积溶出度（%）435265748391分散时限3.0min崩解，并可全部通过2号筛表3.2处方B的体外累积溶出度及分解时限时间（min）51015202530累积溶出度（%）465768798593分散时限2.8