局部晚期NSCLC放化疗综合治理进展_陈明聪

局部晚期NSCLC放化疗综合治理进展陈明聪台州市肿瘤医院内容•III期NSCLC的分类•各类III期NSCLC的治疗模式•局部晚期NSCLC同步化放疗治疗标准•局部晚期NSCLC治疗进展III期NSCLC分类•IIIa-0：T3N1或T4N0-1•IIIa-1:切除标本中最后病理证实N2转移•IIIa-2：术中确认单个N2淋巴结转移•IIIa-3：术前分期检查（纵隔镜、穿刺或PET）诊断为单个或多个N2淋巴结转移•IIIa-4：术前分期检查大块或固定N2淋巴结转移（CT显示纵隔淋巴结短径2cm，伴有淋巴结胞膜外侵犯，有多组淋巴结转移和/或组内多个小淋巴结转移灶）•IIIb：N3淋巴结转移•（T分期晚，N分期早的病人，仍然以手术治疗为主。IIIa-1，IIIa-2需要做辅助治疗，回顾性研究需要做术后辅助放疗。IIIa-4，IIIb是以同步放化疗为主）III期NSCLC分类•IIIa-0：手术或新辅助化疗（和/或放疗）+手术•IIIa-1:手术+术后放疗+-放疗•IIIa-2：手术+术后放疗+-放疗•IIIa-3：新辅助化疗（和/或放疗）+手术（新辅助治疗有效而且不以全肺切除为代价）•同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定价值）•IIIa-4：同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定价值）•IIIb：同步化放疗（诱导化疗价值不明确，巩固化疗有一定价值）局部晚期NSCLC治疗认识•我们所知道的：–化放疗同步治疗为标准治疗–化疗药物为铂类为基础的两药联合–高剂量/大体积放疗=高副作用–累计野放疗疗效-广泛野放疗疗效–PCI能降低脑转移发生率不能提高生存率•我们所不知道的：–放疗计量〉60Gy，放疗疗效是否一定提高？–与放疗同步的最佳放疗药物？–高强度和高投入的新放疗技术是否能为患者获益？–诱导和辅助化疗的价值？–第三代药物及分子靶向药物与放疗的疗效–老年和临界KPS患者治疗？JClinOncol201028:2181-2190.同步比序贯有好处，但是用了同步放化疗2年生存率也是30-40%，好处有限。局部晚期NSCLC局部控制↑远处转移↓最佳综合治疗策略的探讨个体化治疗手术参与指证手术技术改进放疗技术改进放疗计划设计时间剂量分割探索靶区精确确定缩小PTV边界新的化疗药物应用靶向药物治疗应用疾病进展106/107局部局部+远处单纯远处数据缺失18/2047/4639/382/3远处转移86/84单纯脑M脑/其他远转无脑M16/1518/1252/57CALGB39801临床研究治疗失败表型从IV期病人所获得信息看：•低毒药物维持治疗能提高疗效•PARAMOUNT（PARAMOUNT研究既往对PFS的报道显示接受培美曲塞治疗的患者的生存质量与安慰剂组相似，并不需要特别观察照料。成本效益比不详。使用培美曲塞持续治疗能延长总体生存率。可删除。）•SATURNSATURN（证实了特罗凯在晚期NSCLC维持治疗中的价值，今年的美国临床肿瘤学会年会也报告了这一结果。在SATURN试验中经初期化疗之后肿瘤未进展的患者接受特罗凯的维持治疗。数据显示，和安慰剂组相比特罗凯治疗组患者无疾病进展的生存时间显著延长41%，具有统计学意义，而且鳞状细胞和非鳞状细胞的肺癌患者均得到改善。可删除。）•INFORM•疫苗使用•病人选择性局部晚期NSCLC放疗•SWOG设计了S0023的III期临床研究•PE/RT→D→吉非替尼（安慰剂），目的是探讨吉非替尼的维持治疗疗效，结果因为是在美国而失败。（其原因是美国人的腺癌EGFR突变率低仅10%）。•现在大量临床数据显示吉非替尼对EGFR突变型有良好疗效。故PE/RT→D→吉非替尼对EGFR突变的患者亦也许是一种选择。-同步化放疗推荐（NCCN201）•1、顺铂50mg/M2d1,8,28,36•VP1650mg/M2d-1-5，29-33–同步放疗剂量61Gy（常规分割）•2、顺铂100mg/M2d1,29•长春瑞滨5mg/M2每周*5•3、紫杉醇45-50mg/M2每周•卡铂AUC=2–同步放疗剂量63Gy/7周/34次（2B）同步化放疗推荐（国内）•VP1650mg/M2d1-5，DDP50mg/M2d1，8q28•DOC65mg/M2d1,22，DDP65mg/M2d1•DOC20mg/M2qw*6w，DDP20mg/M2qw*6w•Paclitax45mg/M2qwCBPAUC=2qw0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%EPTPDP同步1同步2单纯化疗1单纯化疗2OSArmA21MArmB25MJClinOncol201129:3120-3125.培美曲塞与卡铂或顺铂联合同步放疗后以培美曲塞巩固治疗预后良好的不可手术IIIA/B期NSCLC患者的II期研究ChoyH,etal.2012ASCOAbstract7002.研究设计ChoyH,etal.2012ASCOAbstract7002.•IIIA/B期NSCLC•所有组织学类型•N-=98培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2;q3w×3+放疗64-68Gy(2Gy/d,5d/wd1-45)R培美曲塞500mg/m2+卡铂AUC5;q3w×3+放疗64-68Gy(2Gy/d,5d/wd1-45)巩固治疗培美曲塞500mg/m2q21d×3放化疗结束3周后•主要终点：2年OS率•次要终点：–OS–TTP–ORR–毒性研究结果：剂量与疗效卡铂组(n=46)顺铂组(n=52)平均给药依从性培美曲塞(%)95.789.7铂类(%)97.189.1放化疗平均给药依从性(%)95.788.1放化疗剂量中断发生率(%)32.640.42年OS(%)(主要终点)45.257.6*中位OS(月)18.727.0中位TTP(月)8.813.1**ORR(%)52.246.2CR(%)6.53.8PR(%)45.742.3ChoyH,etal.2012ASCOAbstract7002.*P=0.270;**P=0.057研究结果：4级毒性卡铂组(n=46)顺铂组(n=52)贫血(%)01.9中性粒细胞减少(%)6.53.8血小板减少(%)4.31.9食管炎(%)01.9ChoyH,etal.2012ASCOAbstract7002.–没有发生药物相关死亡•研究结论：虽然受到样本量的限制，本研究提示培美曲塞联合顺铂的OS与TTP有优势，两种同步放化疗方案的耐受性都较好与易瑞沙同步应用的放疗耐受剂量的剂量递增试验研究者：樊旼,傅小龙,蒋国梁治疗方案组放疗吉非替尼*辅助性吉非替尼治疗154Gy/27Fx250mg/天,口服放疗结束后每天口服250mg，连服60天256Gy/28Fx250mg/天,口服放疗结束后每天口服250mg，连服60天358Gy/29Fx250mg/天,口服放疗结束后每天口服250mg，连服60天460Gy/30Fx250mg/天,口服放疗结束后每天口服250mg，连服60天*吉非替尼：放疗开始第一天开始同期服用。不良反应G1G2G3G4G5皮疹14(35%)10(25%)---脱皮5(13%)----口轻溃疡-4(10%)---肺炎12(33%)17(42%)--1(3%)食管炎/吞咽困难7(18%)6(15%)3(8%)--恶性/呕吐3(8%)3(8%)---腹泻1(3%)1(3%)---白细胞减少3(8%)----血红蛋白减少3(8%)----胸腔放疗联合易瑞沙治疗的毒性反应（40例）RTOG0617:ConventionalvsHighDoseRT(3dConformal)±C225RANDOMIZERT:60GyPaclitaxelCarboplatinCetuximabRT:74GyPaclitaxelCarboplatinCetuximabPaclitaxelCarboplatinX2RTOG0617:ConventionalvsHighDoseRT(3dConformal)±C225RANDOMIZERT:60GyPaclitaxelCarboplatinCetuximabRT:74GyPaclitaxelCarboplatinCetuximabPaclitaxelCarboplatinX2ASTRO2011结论•74Gy的高剂量组因为未显示生存上获益而关闭了。•研究仍然保留着60Gy剂量组观察C225疗效。•两组治疗副反应相似•提示有较高生存的临床因素包括：60Gy剂量组，非鳞癌和小GTV•目前尚无明显原因来解释74Gy组的此临床表现依据正常组织耐受量的个体化治疗结论：依据正常肺和脊髓放疗剂量限制值，从剂量学分析，TCP在各个体化治疗组均有提高。其中以BID(MTD)组为最高。Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys2008711103-1110依据正常组织耐受量的个体化治疗JClinOncol201028:1380-1386166例不能耐受手术或局部晚期NSCLC（I48例;II16例;IIIa35例;IIIb64例;IV3例）材料和方法：给予肿瘤最大剂量所依赖的正常组织器官剂量限制值：正常肺19Gy脊髓54Gy诱导化疗92例(55%)，未用化疗74例(45%)结果：肿瘤所接受的平均剂量：64.8Gy±11.4Gy/25+-5.8中位随访时间：31.6个月，急性反应：III级21.1%，IV级2.4%后期损伤：III级4.2%，IV级1.8%中位生存时间21个月，1年生存率为68.7%，2年生存率：45%结论：根据正常组织器官剂量限制条件来个体化给予肿瘤最大剂量放疗并序贯应用化疗疗效与同步化放疗疗效相近。正常组织急性和后期副反应可以接受。需要前瞻性研究来确定此个体化治疗的价值。放疗：时间剂量分割改变理由：•以往化放疗同步治疗经验•I期NSCLC的SABR经验JClinOncol201028:2181-2190.三维适形大分割放疗联合序贯化疗治疗局部晚期NSCLC的Ⅱ期床试验目的：观察大分割放疗毒副反应和治疗效果材料和方法：2006年4月到2008年4月，34例III（IIIa16，IIIb18）中位年龄65（36-74）岁，男28，女6鳞癌17腺癌6其他11.RadiotherapyOncology201198304-8•放疗3DCRT技术不进行选择性淋巴结照射剂量/分割：每周5次放疗，开始先采用2.5Gy/Fx，总量50Gy/20次；后改为3Gy/Fx（靶区不改变）。其中19例患者接受65Gy，15例患者接受68Gy•化疗化疗方案为NP：NVB25mg/m2D1、8；DDP40mg/m2D1-3所有患者均接受2程诱导化疗巩固化疗：19例2程；12例1程；3例未进行随访情况•末次随访到2010年4月•无失访•所有患者的中位随访时间为20（4-48）个月•目前仍有11例患者存活，存活患者的中位随访时间为36（33-48）个月•20例死亡病例中，20例死于肺癌，1例死于脑梗，1例死于其他肿瘤（胃癌），还有1例死因不明。无1例死于治疗毒性放疗相关毒性毒性分级12345放射性肺炎9（26.5%）9（26.5%）1（2.9%）00肺纤维化22（64.7%）0000胸水（良性）13（38.2%）2（5.9%）000支气管狭窄3（8.8%）1（2.9%）000放射性食管炎020（58.8%）2（5.9%）00食管狭窄02（5.9%）000心包积液（良性）4（11.8%）0000放射性皮肤损伤9（26.5%）2（5.9%）000按CTCAE3.0版本评价总生存情况中位生存时间：19月1年生存率：67.6%2年生存率：35.3%3年生存率：31.8%结论•局部晚期非小细胞肺癌疗效仍很差•最佳综合治疗机治疗技术远未达到共识•提高疗效途径：–局部治疗：提高分割剂量，减少分割次数的非常规分割放疗值得研究，依据正常肺耐受性个体化给予放疗剂量–药物治疗：足量培美曲塞化疗药物可以与放疗同步应用，近期疗效好，期待临床III期结果，期待EGFR的TKI或单抗与放疗联合