埃索美拉唑钠CTD申报资料

埃索美拉唑钠CTD申报资料目录3.2.S.1基本信息.......................................................................................................13.2.S.1.1药品名称..............................................................................................13.2.S.1.2结构......................................................................................................13.2.S.1.3理化性质..............................................................................................13.2.S.2生产信息.......................................................................................................23.2.S.2.1生产商..................................................................................................23.2.S.2.2生产工艺和过程控制..........................................................................33.2.S.2.3物料控制..............................................................................................83.2.S.2.4关键步骤和中间体的控制................................................................313.2.S.2.5工艺验证和评价................................................................................323.2.S.2.6生产工艺的开发................................................................................343.2.S.3特性鉴定.....................................................................................................403.2.S.3.1结构和理化性质................................................................................403.2.S.3.2杂质....................................................................................................523.2.S.4原料药的质量控制.....................................................................................563.2.S.4.1质量标准............................................................................................563.2.S.4.2分析方法............................................................................................573.2.S.4.3分析方法的验证................................................................................713.2.S.4.4批检验报告......................................................................................1423.2.S.4.5质量标准制定依据..........................................................................1483.2.S.5对照品.......................................................................................................1523.2.S.6包装材料和容器.......................................................................................1583.2.S.7稳定性.......................................................................................................1643.2.S.7.1稳定性总结......................................................................................1643.2.S.7.2上市后稳定性承诺和稳定性方案..................................................1673.2.S.7.3稳定性数据汇总..............................................................................168埃索美拉唑钠CTD申报资料13.2.S埃索美拉唑钠原料药3.2.S.1基本信息3.2.S.1.1药品名称中文名：埃索美拉唑钠英文名：Esomeprazolesodium中文化学名：5-甲氧基-2-[(S)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑钠英文化学名：5-Methoxy-2-[(S)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridyl)methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazolesodiumsaltCAS号：161796-78-73.2.S.1.2结构结构式：分子式：C17H18N3O3SNa分子量：367.40立体构型：分子中的硫原子为手性中心，本品为S-对映体。晶型：本品为不含结晶水或溶剂的结晶性固体。3.2.S.1.3理化性质性状：本品为白色或类白色粉末；无臭；遇光易变色；有引湿性。溶解性：本品在水中极易溶解，甲醇中易溶。比旋度：[α]D20=+28°至+32°（C=1.0，水）碱度：pH=10.3～11.3（C=2.0,水）埃索美拉唑钠CTD申报资料23.2.S.2生产信息3.2.S.2.1生产商生产商名称：连云港润众制药有限公司注册地址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路16号邮编：222069电话：[phone]传真：[phone]生产地址：连云港经济技术开发区大浦工业区金桥路16号邮编：222069电话：[phone]传真：[phone]埃索美拉唑钠CTD申报资料33.2.S.2.2生产工艺和过程控制3.2.S.2.2.1化学反应式：埃索美拉唑钠CTD申报资料43.2.S.2.2.2工艺流程图：优菲拉唑避光氮气保护甲苯(2R,3R)-1,1,4,4,-四苯基丁四醇钛酸四异丙酯N,N-二异丙基乙胺异丙苯基过氧化氢HPLC监测甲醇钾/甲醇埃索美拉唑钾盐90%甲醇甲醇合格埃索美拉唑钾盐H2OCO2pH=7.3-7.8埃索美拉唑乙醇氢氧化钠活性炭过滤浓缩乙酸乙酯埃索美拉唑钠3.2.S.2.2.3工艺描述：埃索美拉唑钠的合成以5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑（硫醚）（优菲拉唑）为起始原料，经不对称氧化、成钾盐、精制钾盐、成碱基、成钠盐等共5步得到成品，合成过程中不含特殊的反应条件。以注册批号100501为代表，工艺描述如下：步骤1：不对称氧化反应埃索美拉唑钠CTD申报资料5物料分子量投料量（Kg）摩尔量投料比甲苯5.2优菲拉唑329.41.54.55mol1(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇426.5Yymoly钛酸四异丙酯284.2ZzmolzN,N-二异丙基乙胺129.20.0440.34mol0.075异丙苯基过氧化氢152.2Xxmolx甲醇钾70.10.3835.46mol1.2操作：在20L玻璃反应釜中抽入甲苯，开启搅拌，避光、氮气保护下依次加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]硫基]-1H-苯并咪唑（优菲拉唑）、(2R,3R)-1,1,4,4-四苯基丁四醇，搅拌10分钟后加入钛酸四异丙酯，加热至50±2℃搅拌1小时，冷却至x-y℃加入N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)，搅拌10分钟后，a-b℃滴加异丙苯基过氧化氢(CHP)，在1h~1.5h内滴毕。滴毕后在z±5℃反应1小时，HPLC监测反应（控制砜含量≤2.4%，优菲拉唑含量≤11.0%），合格后的反应液立即用于下一步反应。步骤2：埃索美拉唑钾盐的合成向上步反应液中加入383g甲醇钾的甲醇溶液3.8L，于z±5℃搅拌14小时，过滤，得埃索美拉唑钾盐粗品。步骤3：埃索美拉唑钾盐的纯化氮气保护，在20L玻璃反应釜中加入4.7kg甲醇及钾盐粗品，搅拌升温至回流，回流1h，缓慢冷至z±5℃搅拌1h，过滤。重复上述精制操作一次。然后在反应釜中抽入4.3kg（90%）甲醇，搅拌下加入上述滤饼，加热至回流，回流溶清后搅拌15min，缓慢冷至x±2℃搅拌1h，过滤得1.08kg固体，经检测符合内控标准后用于下步反应。若中间体不符合内控标准，则用甲醇如上述方法精制至合格为止。埃索美拉唑钾内控标准：项目方法要求性状目检白色或类白色结晶性粉末有关物质HPLC法杂质C（砜）≤0.15%，各杂质的和≤1.0%贮藏密封、避光、冷藏埃索美拉唑钠CTD申报资料6收率计算：收率（%）=%1005.3834.32912WW=40.0～60.0%329.4：优菲拉唑分子量W1：优菲拉唑的重量383.5：埃索美拉唑钾的分子量W2：埃索美拉唑钾的重量（干品）步骤4：埃索美拉唑的合成操作：在20L玻璃反应釜中加入1.08kg钾盐，10.8L水，控制x-y℃加入z倍量埃索美拉唑晶种，剧烈搅拌下缓慢通入二氧化碳气体，至pH=x~y，停止通气，同温搅拌1h，过滤，冷水搅洗一次过滤得1.86kg固体（扣除晶种后重量）（水分55%，KF法）。收率计算：收率（%）=%1004.3455.38312WW=90.0%～105.0%W1：埃索美拉唑钾的重量（干品）345.4：埃索美拉唑分子量383.5：埃索美拉唑钾分子量W2：埃索美拉唑的重量（干品）埃索美拉唑干重=埃索美拉唑湿重×（1-水分%）－晶种重量×（1-晶种水分%）步骤5：埃索美拉唑钠盐的合成物料分子量投料量摩尔数投料比埃索美拉唑345.4837g（折干重量）2.42mo