实验六--消炎痛的制备

实验六消炎痛的制备一、实验目的（1）通过本实验掌握亚硝化反应的操作及原理。（2）掌握从重结晶溶液中得到所需晶形的方法。（3）参照《中国药典》学习定性定量分析方法。二、实验内容消炎痛是1963年合成的较为优良的消炎镇痛药。其解热、缓解炎性疼痛作用明显，故可用于急、慢性风湿性关节炎、痛风性关节炎及癌性疼痛；也可用于滑囊炎、腱鞘炎及关节囊炎等。能抗血小板聚集，故可防止血栓形成，但疗效不如乙酰水杨酸。治疗Behcet综合征，退热效果好；用于Batter综合征，疗效尤为显著。用于胆绞痛、输尿管结石引起的绞痛有效；对偏头痛也有一定疗效，也可用于月经痛。本实验有亚硝化、还原、酰胺化和成环多步反应，涉及重结晶、过滤、干燥等单元操作。整个实验10~12个学时。三、实验原理亚硝化反应指有机化合物分子中的氢被亚硝基(-NO)取代的反应。用亚硝酸做为亚硝化试剂，被强共轭给电子基团活化的苯环，例如酚、某些酚醚、萘酚、三级芳胺，在亚硝酸作用下，可发生亲电取代的亚硝化反应。由于亚硝酸很不稳定，所以亚硝化一般采用亚硝酸盐作为亚硝化剂。在反应中，先将反应物溶于酸(如盐酸、稀硫酸、醋酸)中，再将亚硝酸钠的水溶液逐滴加入到反应物中，使生成的亚硝酸立即与反应物作用。二级脂肪族胺和二级芳香族胺与亚硝酸反应，生成N-亚硝基二级胺。可用还原剂将亚硝基除掉，得回原来的二级胺。利用此性质，可以提纯二级胺。一级胺在此反应条件下则发生重氮化反应。以对甲氧基苯胺为起始原料，经亚硝化反应，生成重氮盐，再与亚硫酸钠成盐。随后用锌粉还原，生成甲氧基苯肼磺酸钠，然后与对氯苯甲酰氯缩合，生成N-对氯苯甲酰-对甲氧基苯肼，最后与乙酰丙酸环合成消炎痛，其化学名称为1-对氯苯甲酰-2-甲基-5-甲氧基吲哚-3-醋酸。H3CONH2HClNaNO2H3CON2ClNa2SO3H3CONNSO3NaZnAcOHH3COHNNHSO3NaCClClOH3CONNHSO3NaOCl30%NaOHH3CONNH2OClCH3COCH2CH2COOHH2SO4/ZnCl2NCH2COOHCH3OClH3CO四、实验仪器及药品对甲氧基苯胺（工业级）10g盐酸（CP级）20ml亚硝酸钠（CP级）5.7g亚硫酸钠（CP级）13.5g锌粉（工业级）7.5g醋酸（CP级）15g30%氢氧化钠（CP级）适量乙醇（95%CP级）45ml对氯苯甲酰氯（工业级）10ml硫酸（98%CP级）2.3ml3-乙酰丙酸（工业级）10.5ml氧化锌（CP级）6.8g五、实验步骤1、对甲氧基苯肼磺酸钠的制备在250ml三口烧瓶中（装有搅拌器、温度计和滴液漏斗）加入10g对甲氧基苯胺、20ml盐酸和43ml水，搅拌，稍加热使溶解，然后用冰水浴冷却，在0~5℃内滴加亚硝酸钠水溶液（5.7g亚硝酸钠溶于13ml水中），约需20min，用淀粉-KI指示剂测定终点，到达反应终点后继续搅拌15min，然后在8℃以下缓慢滴加液碱调节pH至6，然后在10℃左右迅速加入亚硫酸钠13.5g，在20~25℃搅拌0.5h，升温至55℃，缓缓加入冰醋酸15ml，再将锌粉7.5g分少量多次加入，在80~85℃搅拌反应0.5h，加入15mL水后趁热过滤，滤液置冰-水浴中冷却0.5h，使结晶析出完全，过滤，用少量冰水洗，抽干即得对甲氧基苯肼磺酸钠，湿质量约20g。2、N-对氯苯甲酰-对甲氧基苯肼（简称氯肼）的制备在装有搅拌器、温度计的250ml三口烧瓶中，投入对甲氧基苯肼磺酸钠（抽干的湿品）和70ml水，搅拌加热至40~50℃，使溶解，然后加入45ml乙醇，冷却至20℃，加入对氯苯甲酰氯10ml，在30℃下搅拌反应0.5h，然后在1h内缓缓升温至70~80℃，搅拌反应1h，然后冷却至60℃以下滴加液碱，调节pH至10~11，在60~65℃搅拌反应15min，然后冷却到20℃，过滤，水洗至中性，抽干，干燥得氯肼约15g。测熔点，计算前两步收率。3、消炎痛的制备在装有搅拌器、温度计的250ml三口烧瓶中，依次加入11ml水、2.3ml硫酸和10.5ml3-乙酰丙酸，搅拌混合后，加入6.8g氯化锌，加热至45℃，加入氯肼15g，继续升温（内容物逐渐溶解），在80~85℃搅拌反应3h，反应结束后，加入23ml水，搅拌冷却至20℃，过滤，用水洗到中性，再用75%乙醇洗至沉淀呈微黄色的白色粉末，湿质量约15g，粗品用50ml95%乙醇加热溶解，脱色过滤，滤液析出结晶，冷却到10℃以下过滤。结晶用少量75%乙醇洗涤，抽干，干燥得消炎痛10g，测熔点，计算收率。六、注意事项1、加亚硝酸钠水溶液不宜过快，以免亚硝酸钠损失。2、加锌粉不可一次加入，否则易冲料，且还原不完全。3、加对氯苯甲酰氯后，反应初始温度不要超过30℃，以免酰氯分解。4、消炎痛有两种晶形，一种是絮状，熔点低，溶解度大，另一种是颗粒状，熔点高，溶解度小。在重结晶过程中，如得到絮状结晶，应再溶解重新结晶，如得到两种晶体的混合物，可控制加热温度和时间，使絮状溶解，留下颗粒状结晶作晶种。七、思考题1、滴加亚硝酸钠时，加料管插入反应液有什么好处？2、在氯肼制备中，加碱调节pH至10~11，在60~65℃反应15min的目的是什么？