神经系统疾病的药物治疗(缺血性疾病)

神经系统疾病的药物治疗最常见的神经系统疾病•脑血管病•帕金森病•癫痫•阿尔茨海默病等概述•脑血管病(CerebralVascularDiseases,CVD)是各种血管源性脑病引起的脑功能障碍。•在脑血管病中最引人注意的是脑卒中（又名中风），也称急性脑血管病，是目前人类疾病三大死亡原因之一，•脑卒中死亡率约占所有疾病的10%，75%的存活者遗留瘫痪、手脚麻痹、语言障碍、痴呆等严重残疾。•发病率、患病率和病死率随年龄增长而增加，65岁以上老人的发病率高达21.7％。•据估算，全球每年死于脑卒中的人数达430万以上；•我国现有脑卒中患者600万~700万人，每年新发200万人，每年死于脑卒中的有150万人。•脑卒中一般分为两大类：缺血性脑血管疾病（缺血性脑卒中）出血性脑血管疾病（出血性脑卒中）人类疾病的七大杀手心脏病--心脏病是现今先进国家的头号杀手，每年有720万人死于此症。癌症--每年有630万人死于癌症。中风--全球每年死于中风的人数多达430万以上。糖尿病--全球有1亿3千5百万的糖尿病患者。预计到2025年，患者数目将会增加3倍。骨质疏松症--仅仅在北美洲，骨质疏松症患者便多达2500万。关节炎--全球目前有超过1亿6千5百万人患有关节炎。老人痴呆症--全球约有2900万老人痴呆症患者。第一节缺血性脑血管病（ICVD）主要包括：•短暂脑缺血发作（TIA）•脑血栓形成（CT）•脑栓塞（CI）一、短暂脑缺血发作（TIA）【定义】TIA（TransientIschemicAttack）是局灶性脑缺血导致突发短暂性、可逆性脑神经功能障碍。一般持续数分钟~数十分钟，24h内缓解，不留任何神经功能缺损症状。【临床特点】1、多发于中老年，男性较多；2、发作突然,病程短暂(持续数分钟~数十分钟)；3、恢复完全(多在24小时内完全恢复，不留任何症状和体征)；4、易复发,常反复发作；5、多合并高血压、糖尿病、心脏病和高脂血症。【病因与发病机制】1.血流动力学改变动脉硬化和动脉炎等各种原因致颈内动脉系统或椎-基底动脉系统的动脉严重狭窄，在此基础上血压的急剧波动导致原来靠侧枝循环维持的脑区发生一过性缺血颈内动脉系统椎-基底动脉系统2.微栓子学说微栓子主要来源颈内A狭窄处附壁血栓&动脉粥样硬化斑块脱落，阻塞小动脉常导致其供血区脑组织缺血，小栓子溶解&血管再通→临床症状缓解3.其他Θ血液成分改变:真性红细胞增多症\血小板增多症\白血病\高凝状态Θ血流动力学改变:低血压\心律失常Θ脑外盗血综合征Θ颈椎病→椎动脉受压【临床表现】1、颈内动脉系统TIA特点：通常持续时间短，发作次数少，较多进展为脑梗死。常见症状：对侧单肢无力\偏瘫，可伴有对侧面轻瘫。—大脑中A供血区缺血。特征性症状：①病变侧单眼一过性黑朦、对侧偏瘫及感觉障碍（单肢多见）；②主侧半球受累出现失语症。—大脑中A皮质支缺血累及大脑外侧裂周围。2、椎-基动脉系统TIA特点：持续时间长，发作次数多，发展为脑梗死机会少。常见症状：眩晕、共济失调、眼震，伴有构音障碍、吞咽困难、恶心呕吐等，多无耳鸣特征性症状：①短暂肢体无力瘫痪,无意识丧失,可很快自行站立②短暂性全面遗忘伴时间地点定向障碍，有自知力，③双眼视力障碍视物模糊或变形、视野缺损、复视等【治疗方法】病因治疗药物治疗手术治疗（一）病因治疗•针对病因，控制脑卒中的危险因素，如A硬化、高血压、心脏病、糖尿病、高脂血症和颈椎病等，消除微栓子的来源和血流动力学障碍。•戒除烟酒，坚持锻炼等。（二）药物治疗1、药物治疗原则预防TIA进展与复发;防治TIA后再灌注损伤;保护脑组织。2、治疗药物的选用（1）抗血小板药可减少微栓子形成，防止TIA复发及脑梗死。①阿司匹林：最常用。50~100mg,qd,连续半年或长期应用。②双嘧达莫：200~400mg，bid。单独应用，疗效不明显；与阿司匹林合用时剂量减半，疗效可能优于阿司匹林单用。③噻氯匹啶：250mg，餐时服，bid，疗效优于Aspirin，但副作用多、价格贵，仅用于不能耐受aspirin者。偶致粒细胞↓和血小板↓。④氯吡格雷(clopidogrel)：75mg/d；可偶致粒细胞↓和血小板↓。此类药物还有：利多格雷、阿昔单抗、拉米非班、替罗非班、珍米罗非班、夫雷非班、西拉非班等（2）抗凝药物用于心源性栓子引起的TIA、预防TIA复发和预防TIA发展为卒中。肝素低分子量肝素香豆素类：华法林、双香豆素、醋硝香豆素抗凝治疗注意事项1、严密监测凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶原活度；2、严密观察出血征象，如皮肤、粘膜出血等；3、有出血者，及时应用止血药（鱼精蛋白、维生素K或输新鲜血浆治疗。）4、消化性溃疡或严重高血压禁用。（3）改善脑循环药通过降低血粘度或扩张脑血管改善脑部血循环。改善脑循环药药物机制1.低分子右旋糖酐增加血容量,稀释血液,降低血粘度,抑制血小板聚集2.罂粟碱直接扩张脑血管3.尼莫地平扩脑血管、增加RBC变形力及氟桂利嗪防止缺血再灌注引起的细胞内Ca2+超载。4.5%CO2扩张脑血管5.巴曲酶等降纤药改善血液高凝状态,可用于近期频繁发作的TIA（4）脑保护剂通过抗自由基损伤或增强内源性神经营养因子的作用，保护缺血脑组织。脑保护剂药物机制神经节苷脂拮抗兴奋性氨基酸受体,增强内源性神经营养因子作用纳洛酮稳定溶酶体膜,抑制炎症介质释放，逆转内源性阿片肽的损害超氧化物歧化酶银杏叶制剂清除自由基、抗氧化作用维生素C、ETIA药物治疗目前观点首选抗血小板药频繁发作者可应用抗凝药适当应用改善脑循环药物辅助应用脑保护剂（三）手术治疗1、颈动脉内膜剥离术血管造影证实颈部大动脉有明显狭窄或闭塞病变（70%~99％），药物疗效差，患者一般情况允许者。2、血管内气囊扩张术和血管内支架植入术疗效正在评价中。病例讨论患者，男，55岁，于昨日突感左眼一过性黑曚，伴右臂无力、麻木，同时失语，持续约30分钟缓解。无眩晕、恶心、呕吐等症。高血压病史15年。吸烟每日两盒。查体：血压165/100mmHg。听诊左颈动脉有杂音，其余未见异常。实验室检查：Hb16.5g/dL，Hct51%，血浆总胆固醇浓度275mg/dL（正常120～220mg/dL）。多普勒检查见颈动脉粥样硬化。临床诊断：颈内动脉系统TIA。问题：①对该患者的治疗原则是什么？②对该病例应主要选用哪些药物治疗？二、脑梗死脑梗死(cerebralinfraction)：是缺血性脑卒中(ischemicstroke)的总称，包括脑血栓形成、脑栓塞、腔隙性梗死等，脑血液供应障碍引起缺血、缺氧，导致局限性脑组织缺血性坏死或脑软化。脑血栓形成和脑栓塞脑血栓形成：是脑A主干或皮质支A粥样硬化，导致管壁增厚、管腔狭窄闭塞和血栓形成，引起脑局部血流减少或供血中断，导致相应供血区脑组织坏死及脑功能障碍。脑栓塞：是各种栓子随血流进入颅内动脉使血管腔急性闭塞，引起相应供血区脑组织坏死及脑功能障碍。脑血栓形成脑栓塞【病因与发病机制】•脑血栓形成1、脑动脉管壁病变粥样硬化附壁血栓、动脉炎等，高脂血症、糖尿病、高血压可加速脑A硬化。2、血液成分改变血中脂蛋白、纤维蛋白原增加、红细胞增多症、血小板增多症等。•脑栓塞1、心源性如风湿性心内膜炎、风心二狭伴房颤、细菌性心内膜炎、心梗附壁血栓、先心、心脏手术等引起的栓塞。2、非心源性如气体栓塞、脂肪栓塞、A粥样硬化斑块脱落/附壁血栓等。【临床特征】脑血栓形成脑栓塞1、多发于中老年，多有高血压、A硬化病史；2、起病突然，但症状体征进展缓慢，数小时甚至1~2天达高峰；3、常在睡眠中发病，清晨醒来时发现偏瘫\单瘫、失语等；4、多数患者意识清醒。5、部分患者发病前有TIA发作史。1、中青年居多，多与心脏病有关；2、起病急骤，数秒~数分钟内症状达高峰；3、常有突发的面瘫、上肢瘫、偏瘫、失语、偏盲、局限性癫痫发作，或偏身感觉障碍等局部脑病症状。4、半数患者起病时意识丧失5、起病前无先兆。【治疗原则】1、尽快恢复缺血区供血：溶栓2、阻止脑梗死进展：降纤、抗凝、抑制血小板聚集3、防治脑水肿4、保护脑细胞【药物治疗】1、溶栓治疗溶栓药（纤维蛋白溶解药），直接或间接激活纤溶酶原成为纤溶酶，促进纤维蛋白溶解。第一代：链激酶、尿激酶第二代：组织型纤溶酶原激活药又称阿替普酶（rt-PA）、阿尼普酶等第三代：葡萄球菌激酶等溶栓治疗注意事项（1）溶栓治疗同时给予胃黏膜保护剂，防止胃出血；（2）定期神经功能评估，若出现剧烈头痛、BP剧升、恶心呕吐，应立即停止，并复查颅脑CT;（3）监测BP，若SBP≥185mmHg或DBP≥105mmHg，可选用β阻断药；若SBP＞230mmHg或DBP＞140mmHg，可静滴硝普钠；（4）密切观察出血征象，定期查出、凝血时间和血小板计数等（出血一般发生于溶栓后24h）；（5）溶栓治疗24h内一般不用抗凝、抗血小板药。神经功能缺损评分•意识水平、定向力、指令反映、•凝视、视野检查、面部运动、•上肢运动、下肢运动、共济运动、•感觉、语言、构音障碍等2、降纤治疗巴曲酶（batroxobin）:可显著降低纤维蛋白原水平，症状改善快且较明显，安全性较好。降纤酶(defibrase)3、抗凝治疗•在大多数完全性卒中病例未显示有效，似乎不能影响已发生的卒中过程。•《中国脑血管病防治指南》建议，急性脑梗死一般不推荐常规立即使用抗凝药；•为防止血栓扩大、进展性卒中、溶栓后再闭塞，可短期应用。溶栓24h后，可使用小剂量的肝素、低分子肝素、华法林等(见TIA)。注意：易发生出血倾向。①应严密监测凝血时间和凝血酶原时间；②严密观察出血征象，如皮肤、粘膜出血等；③有出血者，及时应用鱼精蛋白、维生素K、或输新鲜血浆治疗；④消化性溃疡或严重高血压禁用。4、抗血小板大规模、多中心随机对照临床试验显示，急性脑梗死24h后应用抗血小板药阿司匹林、或合用双嘧达莫、噻氯匹定，可降低复发率和致残率。注意：溶栓或抗凝治疗时不宜同时应用，以免增加出血风险。5、防治脑水肿脑梗死区周围常伴有脑水肿，脑水肿又可加重脑缺血，减轻脑水肿对缩小梗死面积、预防病残有一定作用。脑水肿高峰期一般在脑梗塞后48h-5d。常用脱水药：20%甘露醇、甘油果糖注射液6、脑保护治疗脑保护剂：神经节苷脂、纳洛酮、银杏叶制剂、维生素C和E、钙拮抗剂、胞二磷胆碱、吡拉西坦（脑复康）、氟桂利嗪等。不少脑保护剂在动物实验时有效，但缺乏有说服力的大样本临床观察资料。“理论上的巨人，实践中的矮子”。目前推荐早期（2h内）应用头部或全身亚低温治疗，对脑缺血、脑损伤有明显的保护作用，可能是有前途的治疗方法，有关研究正在进行，高压氧亦可使用。腔隙性脑梗死•腔隙性脑梗死：是指大脑半球或脑干深部的小穿通动脉在长期高血压的基础上，血管壁发生病变，导致管腔闭塞形成小的梗死灶。•常见原因：高血压动脉硬化部位：梗死灶多发生在壳核、尾状核、内囊、丘脑、桥脑基底部等部位，其直径一般为0.2-15毫米的囊性病变，呈多发性，小梗死病灶仅大于血管管径。当坏死组织被吸收后可残留小囊腔。症状及特点：本病的症状决定于梗死部位，累及重要通路或神经结构的腔隙，出现运动、感觉或语言障碍等方面症状。相当一部分患者可不出现症状，出现症状时也较轻，持续时间也较短，但可反复发生。治疗：治疗基本上同“脑血栓形成”，但禁用抗凝药，以免出现高血压脑出血。