淀粉样变心肌病

淀粉样变心肌病大头医生编辑整理英文名称amyloidcardiomyopathy别名淀粉样心肌病类别心血管内科/心肌病ICD号I43.1﹡概述淀粉样变心肌病是一种能被苏木紫-伊红均匀染色的淀粉样蛋白质沉积在心肌组织内所致的心肌功能紊乱的一种疾病。流行病学淀粉样变的研究历史可追溯到1700年，当时Bonet等报道2例脾脏有类淀粉样物质的沉积，以后陆续有此病例的报道，但未阐明其本质。19世纪早期病理学家研究脏器蜡样或脂样肿大，1842年Rokitahsky认为脂质浸润与慢性消耗有关。1854年Virehow根据这些物质对碘呋酸的特异染色认定类脂沉积物的化学性质是类淀粉物。1859年Schmider证实了淀粉样物质有类似白蛋白的性质。由于刚果红染色及其独特光学特性认为类淀粉样物质沉积的原因可能是免疫失常。流行病学本病临床少见，好发于男性，平均年龄约60岁，预后不良。病因临床一般分为原发和继发性：发生于结核、类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、慢性骨髓炎、慢性化脓性和消耗性疾患等，或发生于多发性骨髓瘤者均称为继发性淀粉样变；如无以上病因可查，则为原发性淀粉样变，多与遗传有关。淀粉样变性为病理学名词，系指组织内积聚大量具糖蛋白性质的纤维物质，其主要蛋白成分为免疫性轻链蛋白(AC)、非免疫性淀粉蛋白(AA)、类降钙素蛋白(AEI)以及老年性淀粉样变的血浆前蛋白(SA)等4种。病因1.AC致淀粉样变性为目前临床最常见的淀粉样变性，多见于原发性、系统性淀粉样变性，系免疫球蛋白降解缺陷或合成缺陷所致。此类淀粉样物质为异常克隆的β细胞所分泌；主要是累及心脏、舌、胃肠、肌肉、肌腱和皮肤。此外，肝、脾、肾、肾上腺以及甲状腺亦可受累。2.AA致淀粉样变性临床称为继发性淀粉样变性，常由结核病、风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、慢性骨髓炎、慢性化脓性疾患等慢性感染性疾病，或多发性骨髓瘤，系由炎症反应之巨噬细胞吞噬血清AA蛋白，并使之分解所致。病因主要累及肾、肝、脾和肾上腺等组织。此外，尚与心房黏液瘤形成有关。3.AEI致淀粉样变性多见于甲状腺髓样癌。4.SA致淀粉样变性心脏、胰腺、前列腺和大脑为其主要受累部位，尤好发于老年人，故临床多称之为老年性系统性淀粉样变性。发病机制1.发病机制(1)类淀粉沉积物的光学显微镜(光镜)所见：光镜下类淀粉沉积物显示无定性，苏木精和伊红染色呈嗜酸性，对晶紫染显异染性，对刚果红有亲和性。用刚果红染色标本的偏光显微镜观察，可产生特异的绿色双折射。(2)类淀粉沉积物的超微结构：电镜观察类淀粉样变有两种不同形式的成分：一种是小纤维成分；另一种是五角形物质(简称P成分)。小纤维约10nm(100)，宽阔，无分支，薄而硬，横向排列集合成纤维。发病机制所有的类淀粉样蛋白均呈β折叠构形，从而解释刚果红染色下淀粉样变沉积所致的绿色双折射特征。类淀粉样物沉积的P成分是由5个球蛋白亚单位围绕一中心腔形成炸面团样的结构。其直径为8nm(80)集聚杆状，其周径为4nm(40)。类淀粉物的组成可有免疫球蛋白性、内分泌性、老年性、家族性和不明来源性等几类。可分为全身性、局灶性，或遗传性、获得性。遗传性可为全身性，亦可为局灶性；获得性亦是如此。2.病理心室肥厚，类淀粉物弥散性沉积于心肌细胞，使心肌细胞发生营养障碍、萎缩或心肌细胞完全被类淀粉样物取代。发病机制电镜示类淀粉蛋白纤维松散地分布在细胞外间隙中，远离细胞纤维排列无规律，接近心肌细胞的纤维和细胞膜呈定向垂直或平行。小冠状动脉受累可引起心绞痛，心脏瓣膜受累后可增厚。心脏受累多见于原发性淀粉样变，亦可见于继发性全身性淀粉样变和家族性心肌淀粉样变。组织学类淀粉物浸润可引起实质性细胞的压力性萎缩和器官功能紊乱。不论淀粉样变性的原因是原发性、继发性或合并骨髓瘤还是家族性的，所形成的类淀粉物堆积对器官的作用均一致。发病机制不论是哪一类型的淀粉样变性综合征所引起的显著肌类淀粉物浸润均可出现限制性心肌病的表现。临床表现心脏淤积少量淀粉样物质颇为常见，临床多无症状，且对心功能的影响甚微。多量沉积者，则因心脏僵硬可造成明显的心脏收缩和舒张功能障碍。可见以下①限制型心肌病：最常见。表现为右心功能不全和周围性水肿，无夜间阵发性呼吸困难和端坐呼吸。由于心室僵硬，可致左心室舒张早期充盈速度减慢。但有别于缩窄性心包炎，后者左心室舒张早期充盈常增速，可与之鉴别。②充血性心力衰竭：较常见。临床表现常见者有心悸、气促、两肺底湿啰音，系由心肌收缩功能减退所致，随病情加重，心衰症状可进行性加重，予常规治疗多不能奏效。③体位性低血压：约10%患者可出现体位性低血压，多由血管和自主神经淀粉样变性所致。此外，研究发现，并与心脏和肾上腺淀粉样变性有关。④心律失常：颇常见，检出率约占50%～85%，病变累及传导系统者，多表现为束支传导阻滞、高度房室传导阻滞以及发作性窦性静止。此外，并可检获阵发性室上性心动过速、房颤、频发性室性期前收缩，甚至室性心动过速及心室颤动。临床表现⑤心绞痛：淀粉样变性累及冠状动脉者可引起心绞痛。约80%的病人胸前导联出现病理性Q波或过渡区R波递增不良。⑥体检可发现颈静脉充盈，有库斯莫尔(Kussmaul)征，舒张期额外心音，有时被误认为是心包叩击音。一些病例可有二尖瓣关闭不全的心脏杂音，表示瓣膜受侵犯。临床上有以下4种类型容易侵犯心脏：1.原发性全身性淀粉样变性好发于中老年，该病得到诊断时的平均年龄分为55岁和62岁两组。男性好发，均证实病人血中或尿中有单克隆免疫球蛋白和骨髓瘤浆细浆细胞增多。临床表现该病临床表现变化多端，但一般存在以下症状：①特发性感觉运动周围神经病变伴有自主神经病变；②限制性心肌病变伴心电图低电压和传导紊乱而无其他病因可查；③非血小板减少性紫癜伴皮肤硬结，挤压紫癜和直肠后紫癜；④类风湿样关节炎症状和显著的大关节病变(肩垫征)；⑤巨舌症；⑥出血倾向，继发于孤立性获得性X因子缺乏；⑦特发肾病综合征；⑧男性病人可见腕管综合征。如有以上临床综合征，则应考虑原发性全身性淀粉样变性。临床表现2.继发性全身性淀粉样变性是指继发于各种慢性感染性、炎症性或肿瘤性疾病的病变。继发性全身性淀粉样变性的精确发生率很难统计。类风湿性关节炎是最常见的好发因素，其次慢性感染也易发生。3.多发性骨髓瘤合并淀粉样变性多发性骨髓瘤合并淀粉样变性的年龄分布、性别差异及临床表现非常类似原发性全身性淀粉样变性。6%～15%的骨髓瘤病人可发生淀粉样变性。有淀粉样变性的大部分病人血清中有免疫球蛋白副蛋白，且有本周蛋白和蛋白尿。临床表现血中大量游离轻链，直接和类淀粉物沉积的形成及播散有关。其K和γ轻链的比例与原发性全身性淀粉样变不同，后者以γ轻链(本周蛋白)为主。4.家族性心脏淀粉样病变Skinnel1991年报道在丹麦的同胞亲缘中有5个成员有类淀粉样变性、心肌病变，在40岁后发生充血性心力衰竭的症状，病变进行发展经过2～6年死亡。血流动力学研究符合限制性心肌病。另一同亲缘中3例有持续性心房停顿，临床表现为心动过缓、缺乏P波、心脏扩大、轻度的心力衰竭。并发症本病可出现充血性心力衰竭、心律失常和心绞痛等并发症。实验室检查心内膜心肌组织学检查仍为目前诊断淀粉样变心肌心肌病的金指标。凡偏光显微镜窥及刚果红染色组织特征性绿色双折射者即可确诊。若遇全身性淀粉样变，而不适宜实施心肌活检者，则应酌情性直肠、肾脏以及肝脏等组织学检查。其他辅助检查1.心电图几乎所有病人心电图均不正常，表现有低电压、ST-T改变、窦性心动过速，心律失常以房室传导阻滞多见，还可见束支传导阻滞、过早搏动、心房颤动，偶见Q波或心肌梗死图形。2.X线胸片常示心脏大小正常，有心包积液时，心脏外形稍增大。3.超声心动图主要表现：①除左心室内径正常或偏小外，各心室腔增大；②室间隔及心室壁增厚，且为对称性；③房室瓣或乳头肌也可因病变累及而增厚或增粗；④约半数有心包积液；⑤约92%的病人增厚心肌中可见散在的呈圆形或不规则的强反射小光点，此为本病的特征性表现。其他辅助检查为了能较好地识别这种光点，一般取胸骨旁长轴观及短轴观，而不取心尖四腔心观。现认为这种强反射小光点是由胶质和淀粉样变组织形成的结节所致。此外，超声心动图检查对该病的病情轻重的判断亦有所帮助。1份对27例全身性淀粉疾病进行超声心动图检查的研究中，14例出现心肌重量的增加，这些病人往往出现心律失常及进行性心力衰弱，而13例仅轻微增加的病人，连续观察2年未见上述的临床表现。经活检证实的132例原发性全身性淀粉样变的病人，在超声下分为4组：其他辅助检查Ⅰ组心室壁厚度≤12mm；Ⅱ组＞12mm但≤15mm；Ⅲ组＞15mm；Ⅳ组伴有室壁运动异常。研究结果显示心室壁越厚，其收缩功能越低。4.心导管检查淀粉样变心肌心肌病时，心室舒张压升高，压力曲线在舒张早期下降，继而突然升高，并保持平台状呈平方根号形图形。5.磁共振检查对诊断全身各组织器官淀粉样变性极具价值，受累器官信号明显增高，而皮下脂肪则明显衰减。诊断50岁以上患者。有原发性全身性淀粉样变的临床表现或其他疾病易致淀粉样变者，如出现进行性顽固性心力衰竭，X线胸片示心脏并不扩大，超声心动图示左心室腔偏小，左心室后壁及心室间隔增厚者，应高度怀疑为淀粉样变心肌心肌病。确诊有赖于心内膜心肌活检，对无条件做心内膜心肌活检的病人，直肠黏膜及肾活检亦有助于明确诊断。鉴别诊断需要鉴别的有：缩窄性心包炎、特发性限制型心肌病、特发性肥厚型心肌病、冠状动脉粥样硬化性心脏病、老年性退行性心脏病变。治疗1.特殊治疗目前该病尚无特效疗法。近年来由于对淀粉样变性的发病机制有了进一步的了解，可有几种方法治疗原发性全身性淀粉样变和多发性骨髓瘤伴有的淀粉样变性：①引起淀粉样变的B细胞疾病可用减低类淀粉物前体(轻链)血清浓度的细胞毒制剂，如氧芬芬胂(苯丙酸氮芥)；②类淀粉物前体(轻链)的播散可用血浆置换或通过免疫吸附物质体外灌流以阻断；③淀粉样物前体进展为原纤维的过程能被某些物质所防止，因为这些物质能干扰溶酶体对纤维前体的聚集或多肽链的摄取或降解；④刺激组织吞噬细胞，加速类淀粉样物质的降解。治疗对继发性淀粉样变性的治疗目的是治疗引起淀粉样变性的原发疾病，并结合上述的4种方法消除或修饰类淀粉纤维。Kely等(1990)报道17例全身性淀粉样变病人用氧芬芬胂(苯丙酸氮芥)得到改善。Missmahl(1990)等报道8例用甲氨蝶呤治疗轻度至中等的淀粉样变性得到改善。血液透析对某些淀粉样变性可能有效，但对于有心肌淀粉样变病人不适合。秋水仙碱干扰溶酶体对纤溶前体的摄取和降解，对淀粉样变所致的腹痛有效，但对心脏淀粉样变无效。治疗在淀粉样变性中，对糖皮质激素的应用有争论。糖皮质激素虽能暂时缓解症状，但动物实验表明其有加速类淀粉物沉积的作用。2.一般疗法淀粉样变性是致命性疾病，需要病人及其家属共同进行专业知识评价研究及精神心理治疗。3.对症治疗淀粉样变心肌心肌病的充血性心力衰竭对洋地黄类制剂无效，并易发生心律失常和猝死。利尿药的使用要避免脱水和虚脱。由于利尿药应用，蛋白渗透性利尿，低搏出量心力衰竭及自主神经病变，可发生体位性低血压，应予注意。治疗对房室传导阻滞者，如有危及生命者，应安装埋藏式起搏器。4.移植手术肝脏移植手术能防止疾病的进展，并可能逆转淀粉样物质在某些组织中的沉积；但当心肌严重浸润时，肝、心联合移植是惟一可能有效的方法。预后一旦发生心力衰竭，因病人对强心、利尿反应差，一般只能存活1～4年，平均14个月，少数死于严重的心律失常，个别病人可发生猝死。中文别名心脏淀粉样变性MeSH编码D009202MeSH英文主题词CardiomyopathyAmyloidosis定义淀粉样变心肌病是淀粉样物质在心脏中沉积、浸润所引起的心肌疾病。淀粉样变心肌病（cardiacamyloidosis）发病机制不详，但目前认为它是一种蛋白构象疾病，细胞外蛋白的折叠错误起着重要的作用，导致不可溶的、有毒的蛋白在组织的β片层纤维蛋白中沉积，这与免疫、遗传、炎症等因素有关。心肌淀粉样变可能与甲状腺素运载蛋白的天冬氨酸一18谷氨酸的突变有关。淀粉样变性以细胞外可溶性纤维蛋白