呼吸系统药物RespiratorySystemDrugs第一节平喘药.ppt

呼吸系统药物(RespiratorySystemDrugs)第一节平喘药(AntiasthmaticDrugs)支气管哮喘（简称哮喘）和COPD是呼吸系统中最常见的疾病。哮喘是一种复杂的综合征，包括许多临床类型。其主要特征有可逆性气流阻塞、支气管高反应性和气道炎症。由于哮喘发病率的增高以及哮喘需要长期或终身治疗，平喘药是目前世界上销售增长速度最快的药品之一，目前世界上平喘药的市场销售额每年已经超过160亿美元。COPD是一种气流受限不完全可逆而呈进行性发展，通常与有毒颗粒吸入所致的肺内异常炎症反应有关，COPD与慢性支气管炎和肺气肿密切相关，但发病的机制不同。COPD的治疗目前尚无特效药，常将治疗哮喘药用于治疗COPD。理想的平喘药物应该选择性针对哮喘病因、病理生理过程和气道局部，而不影响其他系统或正常生理机制。目前尚无哪种药物能根治哮喘。目前临床上应用较多的平喘药物主要有：一、β2肾上腺受体激动药二、M胆碱受体拮抗剂三、磷酸二酯酶-4抑制剂四、肾上腺皮质激素五、抗组胺药六、抗白三烯药物等一、β2肾上腺受体激动药β2肾上腺受体（β2受体）调节着呼吸系统的多方面功能，β2受体激动剂通过兴奋β2受体，松弛气道平滑肌而迅速起效，解除喘息等症状。在支气管扩张药中，β2受体激动剂不仅对气道的作用比较全面，而且支气管扩张作用强而迅速，是缓解症状的一线药物。这一类药具有疗效可靠，不良反应少，临床应用不会引起严重的脱敏现象等特点。绝大多数β2受体激动剂分子中具有手性中心，因此具有光学异构体，通常R-异构体对β2受体作用强，而S-异构体的不良反应较多。（一）发展史5000年前麻黄治疗哮喘，1920年提取麻黄碱（麻黄素，Ephedrine，1），并发现有支气管扩张作用，该药体内代谢较慢，可以口服。1899年发现肾上腺素(Adrenaline，2)，可在几分钟内缓解哮喘症状，但会发生严重的心血管不良反应，代谢快，口服无效。1930年在研究肾上腺素类似物时，合成异丙肾上腺素(Isoprenaline，3)，对哮喘有显效，心血管不良反应少。NHCH3OHCH3NHCH3OHOHOHNHCH3CH3OHOHOH123（一）发展史1948年Ahlquist提出肾上腺素受体有α，β两个亚型的学说，大大推动了β2肾上腺受体激动剂的开发研究。经结构改造，相继合成了大量苯乙胺类化合物。1966年Lands系统研究了β肾上腺受体激动剂对心脏、血管、支气管和脂肪组织等靶器官的作用，提出了β肾上腺受体有β1、β2、β3和β4四种亚型。分离出人的β2肾上腺素受体，证明了在人的气道上有丰富的β2肾上腺素受体，激动时可使平滑肌扩张、改善通气功能、迅速缓解哮喘并明显减少心血管不良反应。20世纪70年代确立了β2肾上腺素受体激动剂治疗哮喘的主导地位。相继合成了大量的β2激动剂。短、中效β2肾上腺素受体激动剂，每天要多次用药，使用不便，特别对夜间哮喘不易控制。异他林（Isoetarine，4）、沙丁胺醇（Albuterol，5）、奥西那林(Orciprenaline，6)、氯丙那林（Clorprenaline，7）、瑞普特罗（Reproterol，8）、特布他林（Terbutaline，9）、非诺特罗（Fenoterol，10）、妥洛特罗(Tulobuterol，11)、克仑特罗(Clenbuterol，12)、丙卡特罗（Procaterol，13）吡布特罗（Pibuterol，14）（一）发展史（一）发展史长效β2肾上腺素受体激动剂：1973年合成福莫特罗（Fomoterol，15），继而马布特罗（Mabuterol，16）、沙美特罗（Salmeterol，17)和班布特罗（Bambuterol，18）均已于80年代上市，开创了长效β2肾上腺素受体激动剂的新局面，将β2肾上腺素受体激动剂又推向了一个新阶段。（一）发展史90年代，对一些疗效较好的老药开发其单一光学异构体，加强疗效，降低不良反应。沙丁胺醇分子中有一个手性中心，研究发现R-异构体有β2受体激动作用，可扩张支气管，而S-异构体不但没有支气管扩张作用，反而有支气管致敏作用，因此开发了单一光学异构体R-沙丁胺醇（19）。又如福莫特罗分子中有两个手性中心，(RR)－福莫特罗与消旋体的活性较强，而（SS）－福莫特罗的效能很低，目前正在开发其(RR)异构体（20），处于III期临床。（一）发展史OHOHNHCH3CH3CH3OHOHNHCH3CH3OHCH3OHOHNHCH3CH3OHOH456NHCH3CH3OHClNNNNOHNHOHOHCH3OOCH3OHNHCH3CH3OHOHCH3789OHNHOHOHOHCH3NHCH3CH3OHClCH3NHCH3CH3OHCH3ClClNH2101112（一）发展史NHCH3CH3OHCH3ClF3CNH2NHOHOHOHO1617ONHCH3CH3OHOCH3NOCH3CH3NOCH3CH3OHNHCH3CH3CH3OHOHOHCOHNHOHOCH3NHCH3181920NHNHCH3CH3CH3OHOHONOHNHCH3CH3OHCH3OHNHOHCH3OHCOHNHOCH3131415（二）构效关系1、β苯乙胺母核：该母核在β2受体的跨膜功能区TMD3、TMD4、TMD5和TMD6与有关的氨基酸残基结合，从而激动受体，产生定向效应。如果增长碳链为三个碳原子的苯丙胺，其作用强度下降，缩短碳链为一个碳原子的苄胺类同系物仅稍有升压作用。2、β-羟基：多数β2激动剂在氨基的β位有羟基，此β-羟基、氨基和苯环与受体形成三点结合，对活性有明显的影响，其中R-构型具有较大活性,S-构型活性较弱。如R-肾上腺素的支气管扩张作用比S-肾上腺素强45倍，R-异丙肾上腺素比相应的S-异丙肾上腺素强800倍，R-沙丁胺醇比S-沙丁胺醇强100倍以上。3、苯环：儿茶酚类的苯环上3、4位两个羟基，可显著增强对α、β受体的活性，但口服后3位羟基在儿茶酚氧甲基化转移酶（COMT）催化下甲基化而失活。4位羟基在硫酸激酶或葡萄糖醛酸转移酶作用下，与硫酸根或葡萄糖醛酸根结合而失活。侧链上的氨基易被单胺氧化酶（MAO）氧化，故作用时间短，且不可口服，如异丙肾上腺素（3）（二）构效关系以间苯二酚环取代儿茶酚环，则不易被COMT所灭活，可口服，但是硫酸化程度仍明显，如奥西那林(6)和特布他林(9)。在特布他林3，5位的羟基上进行双氨基甲酯化，合成特布他林的前药班布特罗（18），其本身无药理活性，在体内（主要是肺部）经血浆胆酯酶代谢后缓慢转化成特布他林而产生持久的支气管扩张作用，作用时间可维持24h。（二）构效关系间苯二酚环上以氯原子取代两个间位羟基，4位增加氨基，支气管扩张作用明显增强，并不受COMT和硫酸激酶的影响，首过代谢率低，作用时间明显延长，如克仑特罗（12）。进一步研究以三氟甲基取代克仑特罗的3位氯原子合成马布特罗（16），作用时间比克仑特罗长，活性亦更强。以水杨醇环取代儿茶酚环的化合物，不易被COMT所灭活，硫酸化程度也较弱，作用时间延长，如沙丁胺醇（5）。（二）构效关系（二）构效关系以杂环（喹啉环和吡啶环等）取代苯环，明显增强对β2受体的选择性，支气管扩张作用增强，作用时间延长，如丙卡特罗（13）和吡布特罗（14）。在丙卡特罗的母环上，引入福莫特罗侧链合成TA－2005（21），经体外离体豚鼠气管试验，对β2受体有更高的选择性和更强的亲合力，体内试验对支气管平滑肌有很强的舒张作用，且作用时间延长，已进行临床研究。OCH3NHNHOHOHOCH3214、氨基侧链：肾上腺素侧链N-甲基以异丙基取代对β2受体作用加强；侧链胺为伯胺和仲胺时疗效较高，若为叔胺或季胺时则几乎无效。侧链氨基带有不同的烷基时，基团的大小和受体的选择性有密切的关系，在一定范围内，N-取代基大，与β2受体的亲和力以及内在的活性增强，对β2受体的选择性亦增强，作用时间延长，叔丁基取代异丙基，如沙丁胺醇（5）、特布他林（9）对β2受体的选择性加强。但是当N上带有比叔丁基更大的基团，则表现为α1受体拮抗作用。加长侧链，增强非极性，可与受体的附加结合位点牢固结合，从而增强药效，作用时间明显延长，如福莫特罗（15）和沙美特罗（17）。（二）构效关系（二）构效关系90年代日本学者从海绵体（Marinesponge）中得到一种新型的β2肾上腺受体激动剂S1319(22)，其结构与肾上腺素结构相似，只是以苯并噻唑环取代苯环,经体外离体豚鼠气管试验表明其具有支气管舒张作用，比异丙肾上腺素和沙美特罗强，与福莫特罗相当。S1319对β2受体有高度选择性，对器官／心脏β2受体的选择性分别是异丙肾上腺素、沙美特罗和福莫特罗选择性的18743、1858和30倍，S1319处于临床阶段。NHSNHCH3OHOHO22（三）作用机制β2受体是一种完整的跨膜蛋白。β2激动剂通过与气道内的β2受体结合，使气管平滑肌松弛，达到支气管扩张作用。β2激动剂还可刺激钙泵，使钙离子储存于肌浆网或排出细胞，降低细胞内钙离子浓度，使平滑肌松弛；尚可激活腺苷酸环化酶使细胞内cAMP(环磷酸腺苷)增加，减少游离钙离子，而抑制过敏介质的释放，β2受体激动剂亦可影响细胞膜钾离子通道，使平滑肌松弛。β2激动剂起效时间和作用持续时间主要与药物的溶解性有关。短效药如沙丁胺醇等亲水性强，进入体内迅速向细胞膜β2受体扩散，起效快，但脂溶性差，容易在细胞膜上洗脱而作用持续时间短。长效药如沙美特罗脂溶性高，易透过细胞膜的脂质层进入细胞内，缓慢向细胞膜扩散并与受体部位结合，故起效慢而持续时间长。（三）作用机制沙丁胺醇（Albuterol，5）R-沙丁胺醇（R-Albuterol，19）沙丁胺醇为亲水性水杨醇类化合物，属高选择性的β2受体激动剂，对β2受体选择性为异丙肾上腺素的1375倍。本品口服有效，生物利用度约为30～50%，大部分在肠壁和肝脏代谢，主要经肾排泄。本品也可吸入（气雾、雾化、干粉）和静脉滴注等多种途径给药，吸入后5min起效，10～15min出现最大效应。临床上主要用于防治支气管哮喘、哮喘型支气管炎和肺气肿患者的支气管痉挛。沙丁胺醇起作用的为R-沙丁胺醇，S-沙丁胺醇无此作用反而可增加细胞内Ca2+，加强气道对致痉原的反应，增强嗜酸性粒细胞的活化和上皮通透性，使气道炎症反应加强。S-沙丁胺醇比R-沙丁胺醇消除慢8～10倍，故长期应用消旋沙丁胺醇后，S-沙丁胺醇逐渐在人的气道中蓄积，增加不良反应。临床中吸入R-沙丁胺醇0.63mg的效果与消旋沙胺醇2.5mg相当，而对血清钾、葡萄糖与心律的不良反应明显减轻。沙丁胺醇（Albuterol，5）R-沙丁胺醇（R-Albuterol，19）OHCOOCH3OHCOOCH3CH3OCOOCH3OCHOOBnCOOCH3CH3OOBnCOOCH3OOBnNtBuCOOCH3OBnOHNHtBuCOOCH3OBnNHtBuOHCH2OHOBnNHtBuOHCH2OHOHNHtBuOHCH2OHOBnOHNHtBuCH2OHOHNHtBuOHCH3COClAlCl3BnClK2CO3SeO2tBuNH2NaBH4D-DBTALiAlH4Pd/CH2LiAlH4Pd/CH2519沙丁胺醇（Albuterol，5）R-沙丁胺醇（R-Albuterol，19）的合成班布特罗(bambuterol，18)特布他林的前药，在体内经丁基胆碱酯酶水解成特布他林而发挥平喘作用。口服本品后可见肺功能改善，作用至少持续24小时，特别适合于夜间哮喘发作的治疗，提高睡眠效率、改善生活质量。每日一次口服对哮喘的控制与每日三次口服特布他林或沙丁胺醇相当，为目前唯一一种口服长效的β2受体激动剂，生物利用度为12%。亦可用于COPD，可改善患者的症状和肺功能，但不适用于缓解症状。班布特罗(bambuterol，18)的合成OHOHCOCH3(CH3)2NCOO(CH3)2NCOOCOCH3(CH3)2NCOO(CH3)2NCOOCOCH2Br(CH3)2NCOO(CH3)2NC