怡罗泽_培美曲塞临床应用_PPT

内容•怡罗泽简介–作用机理–适应症和禁忌症–使用方法•培美曲塞用于晚期NSCLC治疗的临床试验–JMEI——NSCLC的二线治疗–JMDB——NSCLC的一线治疗–JMEN——NSCLC的维持治疗产品简介4主要成份为培美曲塞二钠化学名称为N-[4-[2-(2-氨基-4,7-二氢-4-氧-1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-烷基)乙基]苯甲酰基]-L-谷氨酸二钠盐三水合物怡罗泽的化学结构式-Na+-Na+·3H2ONHNNHONH2NHOOOOOH怡罗泽专利新晶型培美曲塞独特的多靶点作用机制同时高效抑制三个叶酸依赖性酶ShinC,etal.CancerRes.1997;57:1116-1123.培美曲塞的作用机制培美曲塞的作用机制XXX培美曲塞的三靶点协同作用•联合顺铂适用于不能切除或不适于根治性手术的恶性胸膜间皮瘤（MPM）•单药治疗用于局部晚期或转移性非小细胞肺癌二线治疗（NSCLC）–预计将于2009年底获得SFDA的批准怡罗泽的适应症NCCN指南已将培美曲塞列入二线标准治疗•在一线治疗期间或之后疾病进展的患者，单药多烯紫杉醇，培美曲塞或酪氨酸激酶抑制剂厄洛替尼可作为二线药物•资料显示培美曲塞疗效与多烯紫杉醇类似，且毒性反应轻怡罗泽的禁忌症禁用于对培美曲塞或药品其他成份有严重过敏史的患者。怡罗泽推荐剂量和用法---21天方案怡罗泽（第一天）500mg/m2,10分钟以上静脉滴注，21天为一周期，通常4－6周期顺铂（第一天）30分钟后，75mg/m2，按其标准滴注叶酸350–1000ug/次（最常用剂量是400ug）首次怡罗泽给药前7天开始口服（至少服用5次日用剂量），服用整个治疗周期，每日一次，至末次怡罗泽给药后21天停服用维生素B121000ug/次，首次怡罗泽给药前7天内肌肉注射一次，以后每3个周期（9个星期）肌注一次，可与怡罗泽用药在同一天进行地塞米松4mg/次或相近剂量，每日2次，怡罗泽用药前日、当日和次日，连续三天，以防皮疹怡罗泽使用注意事项•中性粒细胞≥1500/mm3•血小板≥100,000/mm3•肌酐清除率≥45ml/min•胆红素1.5倍正常上限•无肝转移的患者，转氨酶3.0倍正常上限•有效期：24个月•规格：500mg/瓶/盒怡罗泽的制剂特点及规格•配制–将500毫克怡罗泽用20毫升0.9％的氯化钠注射液（无防腐剂）溶解成25毫克/毫升清亮溶液;–用氯化钠溶液将培美曲塞溶解液进一步稀释到100毫升，静脉滴注超过10分钟；•贮存–本品室温保存.–配好的溶液置于冰箱冷藏（2－8度）或室温保存(15-30度)，无需避光，24小时保持稳定。怡罗泽的配制，贮存方式培美曲塞用于晚期NSCLC治疗的临床试验JMEI–培美曲塞vs多烯紫杉醇二线治疗NSCLC的III期临床研究JMEIHannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004Pemetrexed(n=283)500mg/m2ivq3wks(叶酸350-1000µgdaily+维生素B121000µgq9wks;+地塞米松4mgbidd-1,d0,d+1)Docetaxel(n=288)75mg/m2ivq3wks(地塞米松8mgbidd-1,d0,d+1)分层:ECOGPS0/1vs.2IIIvsIV期既往化疗次数(1or2)对既往化疗的最佳缓解距末次化疗的时间(or3月)既往进行过含铂化疗既往进行过含紫杉烷类的化疗高半胱氨酸水平(or12µm)研究中心Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEI–培美曲塞vs多烯紫杉醇二线治疗NSCLC的III期临床研究随机分组JMEI缓解率Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,200445.89.146.48.801020304050CR&PRSDPemetrexed(n=283)Docetaxel(n=288)JMEI无疾病进展时间(PFS)Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEI总生存期(OS)Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEI疗效总结Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004Pemetrexed(N=283)Docetaxel(N=288)MST（月）8.37.9HR(95%CI)HR=0.99(95%CI:0.82-1.20)1-yrOS%29.729.7PFS（月）2.92.9HR(95%CI)HR=0.97(95%CI:0.82-1.16)TTP（月）3.43.5RR(CR+PR)%9.18.8培美曲塞组和多烯紫杉醇组的疗效相似JMEI毒性反应有显著差异的3/4级CTC毒性反应Pemetrexed(%)N=265Docetaxel(%)N=276P值发热性中性粒细胞减少1.912.70.001中性粒细胞减少5.340.20.001中性粒细胞减少并感染03.30.004ALT1.90.00.028脱发(各级)6.437.70.001Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEIPemetrexedN=265DocetaxelN=276P值GCSF/GMCSF2.6%19.2%0.001促红细胞生成素6.8%10.1%0.169RBC输血16.6%11.6%0.108支持治疗Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004JMEI安全性结论Hannaetal,JClinOncol:22:1589-97,2004接受Pemetrexed治疗的病人安全性更高–较少发生¾级中性粒细胞减少–较少发生伴发热的中性粒细胞减少–较少出现脱发JMEI培美曲塞与多烯紫杉醇治疗曾化疗过的晚期NSCLC的风险受益(Risk-benefit)比较:一项无毒性生存分析J-LPujoletal,JThoracOncol:2(5):397-401,2007ESMO2004,Poster#705JMEI无毒性生存期的概念无毒性(3/4度)生存期(Toxicity-freesurvival):从随机化到出现首次出现3/4度毒副反应或死亡的时间J-LPujoletal,JThoracOncol:2(5):397-401,2007ESMO2004,Poster#705JMEI风险受益分析J-LPujoletal,JThoracOncol:2(5):397-401,2007ESMO2004,Poster#705Pemetrexed(N=265)中位TFS1.2月1年无毒生存率:12.2%Docetaxel(N=276)中位TFS0.4月1年无毒生存率:6.1%HR0.6095%CI(0.50-0.72)P0.0001JMEINSCLC–二线治疗培美曲塞vs.多烯紫杉醇–结论•培美曲塞和多烯紫杉醇疗效相似–缓解率–无进展生存(PFS)–总生存•培美曲塞有更好的治疗指数，血液学毒性更低•无毒性生存分析证实培美曲塞能够提高风险-受益JMEI顺铂/培美曲塞(CP)与顺铂/吉西他滨(CG)治疗晚期NSCLC病人的III期随机对照试验ScagliottiGV,ParikhP,vonPawelJ,BiesmaB,VansteenkisteJ,ManegoldC,SimmsL,SugarmanK,ObasajuC&BlatterJScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB顺铂/培美曲塞(CP)与顺铂/吉西他滨(CG)治疗进展期NSCLC病人的III期随机对照试验•III期非劣效试验.•主要终点：总生存期(95%CIforHR1.176).•特定的组织学亚组分析.•次要终点：PFS和RR.•报道了毒性分析的比较.ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB顺铂75mg/m2d1培美曲塞500mg/m2d1顺铂75mg/m2d1吉西他滨1250mg/m2d1&8每3周重复直至6周期随机因素•分期•PS•性别•组织分型•脑转移两组都给予补充VitaminB12，叶酸和地塞米松ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6研究设计随机分组JMDB患者资料Cis/Pem(N=862)Cis/Gem(N=863)中位年龄61.1(28.8-83.2)61.0(26.4-79.4)年龄65岁541(62.8%)577(66.9%)男性605(70.2%)605(70.1%)PS1556(64.5%)554(64.2%)从不吸烟128(14.8%)122(14.1%)白种人669(77.6%)680(78.8%)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB患者资料Cis/Pem(N=862)Cis/Gem(N=863)腺癌436(50.6%)411(47.6%)鳞癌244(28.3%)229(26.5%)大细胞76(8.8%)77(8.9%)其它NSCLC106(12.2%)146(16.9%)IV期657(76.2%)653(75.7%)IIIB(全部)205(23.8%)210(24.3%)IIIB(湿性)67(7.8%)51(6.0%)脑转移17(2.0%)17(2.0%)ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB结果：缓解率Cis/Pem(N=762)Cis/Gem(N=755)P值CR2(0.3%)3(0.4%)0.647PR231(30.3%)210(27.8%)0.284SD314(41.2%)346(45.8%)0.070PD174(22.8%)155(20.5%)0.276ORR(95%CI)233(30.6%)(27.3,33.9%)213(28.2)(25.0,31.4)0.312缓解时间（月）4.50(4.27,5.32)5.09(4.57,5.52)0.198ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB无进展生存时间ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB总生存时间ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB腺癌和大细胞癌患者的无进展生存时间ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB腺癌和大细胞癌患者的总生存时间ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB结果：毒副反应CPCGP/HRPFS4.8m5.1m1.04RR31%28%毒性中性粒细胞减少3/415%27%0.001血小板减少3/44%13%中性粒细胞减少性发热1%4%0.002恶心¾4%7%0.004食欲减退1%2%0.009ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB结论•对于晚期一线NSCLC治疗，培美曲塞/顺铂方案与吉西他滨/顺铂方案的疗效相似，但前者的耐受性更好，使用更为方便•与吉西他滨相比，培美曲塞更适合用于非鳞癌的患者，能显著延长患者的生存期ScagliottiGV,etal.JClinOncol.2008Jul20;26(21):3485-6JMDB培美曲塞联合BSC对照安慰剂联合BSC维持治疗的III期临床研究JMEN研究2008年ASCO口头演讲CiuleanuTEetal;JClinOncol2008,26:(suppl.Abs.N