29--肾上腺皮质激素类药

药理学卫生部“十二五”规划教材第二十九章肾上腺皮质激素类药杨德森湖北中医药大学药理学卫生部“十二五”规划教材学习指南目的与要求1.掌握糖皮质激素类药物的药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及禁忌证。2.熟悉糖皮质激素类药物的体内过程和生理效应。3.了解盐皮质激素类药物、促肾上腺皮质激素及皮质激素抑制药的药理作用及临床应用。药理学卫生部“十二五”规划教材学习指南重点与难点重点：糖皮质激素类药物的生理效应和药理作用、作用机制、临床应用、不良反应及禁忌证。难点：糖皮质激素的药理作用及作用机制。药理学卫生部“十二五”规划教材肾上腺皮质激素肾上腺皮质：球状带：盐皮质激素(mineralocorticoids,MC)束状带：糖皮质激素(glucocorticoids,GC)网状带：性激素(sexhormones)药理学卫生部“十二五”规划教材【化学结构和构效关系】基本结构为环戊烷多氢菲（甾体或甾核）CH2OHCOROABCD123456789101112131415161718192021药理学卫生部“十二五”规划教材肾上腺皮质激素【构效关系】①C3上的酮基，C20的羰基，C4~5的双键是保持皮质激素生物活性的必需基团；盐皮质素C17位上无羟基；②C11上为酮基的属前体物，经肝还原转化才具活性；③C1~2为双键时，抗炎及对糖代谢作用增强；④C9引入F，C6引入-CH3，抗炎作用更强，水盐代谢减弱。由此获得了多种新型药物。药理学卫生部“十二五”规划教材药理学卫生部“十二五”规划教材甲泼尼龙CH3曲安西龙倍氯米松药理学卫生部“十二五”规划教材第一节糖皮质激素类药药理学卫生部“十二五”规划教材【体内过程】吸收与分布：口服、注射吸收迅速；80％与CBG结合，10％与白蛋白结合。代谢与排泄：主要在肝代谢，由尿排出；可的松、泼尼松等C11上的氧必需在肝加氢还原后才有效。药理学卫生部“十二五”规划教材可的松泼尼松问题：肝功能不全时应使用何种激素？生物效应药理学卫生部“十二五”规划教材类别药物糖代谢（比值）水盐代谢（比值）抗炎作用（比值）等效剂量(mg)半衰期（min）短效氢化可的松1.01.01.020.090可的松0.80.80.825.090中效泼尼松4.00.34.05.0200泼尼松龙4.00.34.05.0200甲泼尼龙5.00.55.04.0200曲安西龙5.005.04.0200长效地塞米松25.0025.00.75300倍他米松30.0030.00.60300外用氟氢可的松125.012.0氟轻松40.0常用的糖皮质激素类药的比较药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】1.对物质代谢的影响糖代谢:糖原异生肝、肌糖原合成；抑制细胞对糖的摄取和氧化利用、使血糖升高、糖尿（严重时）。药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】1.对物质代谢的影响蛋白质代谢:合成减少、分解增加负氮平衡，从而产生肌肉萎缩、皮肤变薄、生长发育迟缓、伤口难愈。药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】1.对物质代谢的影响脂肪代谢:脂肪合成减少、分解增加诱发酮症酸中毒。脂肪再分布向心性肥胖、满月脸。药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】1.对物质代谢的影响水、电解质代谢:留钠排钾水钠潴留、低血钾、高血压；增加钙、磷排泄骨质疏松。骨质疏松药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】2.允许作用GC对某些组织细胞虽无直接作用，但GC的存在可为其它激素发挥作用创造条件。药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】3.抗炎作用对各种原因引起的炎症都有抑制作用炎症早期:改善红、肿、热、痛等症状。炎症后期:防止粘连和疤痕形成。降低机体防御功能:可致感染扩散，阻碍创口愈合。药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】抗炎作用机制：糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应：GCGR靶基因表达增加或减少＋药理学卫生部“十二五”规划教材糖皮质激素作用机制示意图药理学卫生部“十二五”规划教材膜磷脂脂皮素1→→PLA2花生四烯酸LTsPGs【生理效应和药理作用】抗炎作用机制：糖皮质激素抗炎作用机制具体表现：①对炎症抑制蛋白和某些靶酶的影响：如NOSCOX-2PLA2药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】抗炎作用机制：糖皮质激素抗炎作用机制具体表现：②对细胞因子及黏附分子的影响：抑制致炎细胞因子：白介素IL-8、IL-13，TNF、干扰素等诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。③对炎细胞凋亡的影响。药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】糖皮质激素的非基因介导的效应：负反馈调节抗过敏效应药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】4.免疫抑制和抗过敏作用小剂量即可对抑制细胞免疫，大剂量时明显抑制体液免疫。抑制免疫反应多个环节：药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】5.抗内毒素作用机体对内毒素耐受力，表现为改善中毒症状，但不能中和内毒素，对外毒素损害亦无保护作用。糖皮质激素药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】6.抗休克作用抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果还与下列因素有关①扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；②降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；③稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（MDF）的形成。药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】7.其它作用退热作用对血液成分的影响：“三多”：中性粒细胞增多、红细胞和血红蛋白含量增加、血小板及纤维蛋白原浓度增加；“三少”：淋巴细胞、嗜酸性粒细胞及嗜碱性粒细胞数目减少。药理学卫生部“十二五”规划教材【生理效应和药理作用】7.其它作用神经系统：兴奋性↑——焦虑、抑郁、躁狂，诱导癫痫发作消化系统：诱发或加重溃疡骨骼、肌肉系统心血管系统药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】1.替代疗法垂体功能减退，肾上腺次全切除术后等。急、慢性肾上腺皮质功能不全（addison病）药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】2.严重感染或炎症⑴严重急性感染适用于伴有毒血症的严重急性感染：如中毒性菌痢，暴发型脑膜炎，中毒性肺炎，急性粟粒性结核等。目的：缓解症状，消除炎症和过敏反应，帮助患者度过危险期。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】2.严重感染或炎症⑴严重急性感染注意：①在足量有效抗菌药前提下使用。②病毒感染一般不用激素，但对严重传染性肝炎，流行性腮腺炎，麻疹，乙脑等也有缓解症状作用。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】2.严重感染或炎症⑵防止或减少某些炎症后遗症重要器官的炎症如脑膜炎，脑炎，心包炎，风湿性心瓣膜炎，骨膜炎等以及烧伤后疤痕萎缩，虹膜炎、角膜炎、视神经炎等非特异性炎症。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】3.自身免疫性疾病及过敏性疾病风湿热，风湿和类风湿性关节炎全身性红斑狼疮肾病综合征异体器官移植结节性动脉周围炎荨麻疹，枯草热，血清病等药理学卫生部“十二五”规划教材类风湿性关节炎风湿热临床表现药理学卫生部“十二五”规划教材全身性红斑狼疮药理学卫生部“十二五”规划教材肾病综合症的水肿急性荨麻疹季节性鼻炎又称“枯草热”或“花粉症”药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】4.休克各种休克，帮助患者度过危险期。感染性(合用抗菌药)；过敏性(次选)；心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量)。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】5.血液病急性淋巴细胞性白血病、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、血小板减少性紫癜等，停药易复发。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】6.局部应用治疗某些皮肤病如接触性皮炎、湿疹、肛门搔痒、银屑病等。用于眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎、虹膜炎，能迅速奏效；眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药。药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应】1.长期大量应用所引起的不良反应(1)医源性肾上腺皮质功能亢进征又称类肾上腺皮质功能亢进综合征（库欣综合征）库欣综合征药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应】1.长期大量应用所引起的不良反应(2)诱发或加重感染(3)诱发或加重溃疡(4)骨质疏松、伤口愈合延缓、抑制生长发育(5)其他药理学卫生部“十二五”规划教材长期应用糖皮质激素后的不良反应药理学卫生部“十二五”规划教材【不良反应】2.停药反应(1)医源性肾上腺皮质功能不全(2)反跳现象药理学卫生部“十二五”规划教材下丘脑CRH糖皮质激素ACTH肾上腺皮质（－）（－）腺垂体药理学卫生部“十二五”规划教材【禁忌证】严重的精神病(过去或现在)和癫痫，活动性消化性溃疡，新近胃肠吻合术，创伤修复期，骨折，角膜溃疡，肾上腺皮质机能亢进症，糖尿病，严重高血压，孕妇，抗菌药物不能控制的感染如水痘、麻疹、霉菌感染等。药理学卫生部“十二五”规划教材【用法与疗程】小剂量替代或补充疗法大剂量突击疗法一般剂量长程疗法维持量有两种给法：①每日清晨给药法②隔日清晨给药法药理学卫生部“十二五”规划教材隔日疗法药动学特性比较药理学卫生部“十二五”规划教材第二节盐皮质激素药理学卫生部“十二五”规划教材【分泌调节】以醛固酮为主,主要受血浆电解质组成和肾素-血管紧张素系统调节。【药理作用】促进肾远曲小管和集合管对Na+、Cl-和水的重吸收，使K+、H+排出增加。保钠排钾，潴留水、Na＋。药理学卫生部“十二五”规划教材【临床应用】治疗慢性肾上腺皮质功能减退症（艾迪生病），替代疗法。【不良反应】长期使用易引起水、钠潴留、高血压和低钾血症。药理学卫生部“十二五”规划教材第三节促肾上腺皮质激素与皮质激素抑制药药理学卫生部“十二五”规划教材一、促肾上腺皮质激素(ACTH)在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌。ACTH能促进肾上腺皮质束状带增生肥大，促进肾上腺皮质分泌皮质激素。临床用于皮质激素长期治疗后的撤停或诊断肾上腺皮质功能水平。药理学卫生部“十二五”规划教材药理学卫生部“十二五”规划教材二、皮质激素抑制药米托坦（mitotane）抑制皮质激素的生物合成，干扰胆固醇进一步转化，选择性使束状带、网状带萎缩、坏死。不影响球状带。主要用于不能手术的肾上腺皮质癌或皮质癌术后的辅助治疗。不良反应：消化系统，嗜睡，头痛，眩晕，肌肉震颤等。药理学卫生部“十二五”规划教材二、皮质激素抑制药美替拉酮（metyrapone)：甲吡酮11-β羟化酶的抑制剂，干扰皮质酮、氢化可的松的生成。用于皮质癌、腺癌、库欣综合征的治疗。垂体释放ACTH试验等。不良反应：消化道反应，眩晕等。药理学卫生部“十二五”规划教材中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药?用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人度过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。思考题参考答案：药理学卫生部“十二五”规划教材经典事件——“非典”急性重度呼吸道感染（severeacuterespiratorysyndrome,SARS），又称传染性非典型肺炎，是一种传染性极强的冠状病毒引起的肺部感染，于2002年爆发，造成近800人死亡。冠状病毒非典时期的北京地铁知识链接药理学卫生部“十二五”规划教材治疗非典的方法：在SARS暴发流行期间，传染性非典型肺炎早期使用糖皮质激素加中药清热解毒等治法可起到缓解中毒症状，减轻肺组织的渗出、损伤的作用，传染性非典型肺炎后期使用大剂量糖皮质激素可起到抑制全身炎症反应，防止或减轻后期肺纤维化的作用。知识链接药理学卫生部“十二五”规划教材1929年，P.SHeach发现患有类风湿性关节炎的妇女在怀孕期间关节炎症状减轻，他认为这种症状缓解的征象与怀孕时肾上腺皮质激素分泌增多有关。193