妊娠期及新生儿合理用药原则

妊娠期药理学概述•母体-胎盘-胎儿单位概述•胎盘与药物的转运–胎盘转运•被动转运（简单扩散），萄糖即属此种方式转运•主动转运，氨基酸，Na+、K+离子，水溶性维生素及免疫球蛋白等的转运•膜孔扩散，胎盘小孔直径约1nm，分子量小于100的药物可以通过•胞饮作用，药物可通过分体细胞吞饮作用进入胎体，如蛋白质类、抗体等即采取此种方式概述•胎盘与药物的转运–胎盘转运的影响因素•胎盘的结构–滋养层上皮的厚度逐渐减少–毛细血管和血液之间的层数减少•胎儿循环的血流动力学特点–子宫的总血流量包括子宫、胎盘和胎儿三部分–子宫的所处状态不同其总血流量也不同，受孕与否血流量不同，而且受孕的不同阶段也有很大差异概述•胎盘与药物的转运–胎盘转运的影响因素•药物的理化性质–药物的分子量分子量（250～500）小的药物极易通过胎盘，而分子量超过1000的则难以通过•药物脂溶性和解离度–脂镕性高的药物容易通过胎盘转运至胎儿–非离子化的与离子化的药物相比，能迅速通过各种生物膜–药物的解离度在很大程度上受到pH的影响•与蛋白的结合率–与蛋白结合的药物因分子变大而影响了药物转运能力妊娠期及新生儿药代动力学特征•母体药代动力学特征–药物的吸收•妊娠早期–胃酸减少，胃排空延迟，肠蠕动减弱，从而使某些药物肠道吸收变慢，吸收峰值后推。早孕期呕吐也可影响药物的吸收–药物的分布•药物分布容积都明显增加，而血药浓度则降低–妊娠期血浆容积可增加约50％–心排出量增加30％–体液总量平均增加8L–细胞外液增加约1.5L妊娠期及新生儿药代动力学特征•母体药代动力学特征–药物与蛋白结合•血浆蛋白结合率降低–白蛋白减少，酸性药物主要与白蛋白结合，碱性药物与球蛋白结合–随着妊娠期的增长，母体血液稀释，血浆白蛋白浓度下降，未与白蛋白结合的游离型药物比例增加，可能引起药物中毒–药物的消除•药物通过肝脏的消除未呈现规律性变化，肝血流量变化不明显•孕酮可激活肝脏微粒体酶的活性，与药物氧化过程有关妊娠期及新生儿药代动力学特征•胎儿药代动力学特征–吸收•多数药物经胎盘进入胎儿体内•经羊膜转运进入羊水后而被胎儿吞饮•从胎儿尿中排出的药物又可因胎儿吞饮羊水重新进入胎儿体内，形成羊水肠道循环–分布•药物进入脐静脉后–60%血流进入肝脏，肝脏药物浓度较高–脐静脉血部分经静脉导管绕过肝脏，减少了药物在肝脏内的代谢而提高了活性药物直接到达心脏和中枢神经系统的浓度•药物与胎儿血浆蛋白的结合–胎儿游离型药比例较高，容易进入到组织中–脂溶性药物不易蓄积妊娠期及新生儿药代动力学特征•胎儿药代动力学特征–胎儿对药物的代谢•主要的代谢器官是肝脏–酶的活性随着孕期而增强，但其代谢能力比产后或成年人明显的低•有的药物在体内的转化会形成有害的代谢物–苯妥英钠在胎儿肝脏经微粒酶作用，生成对羟苯妥英钠，干扰叶酸代谢，竞争核酸合成酶系统，呈现致畸作用，尤其当并用苯巴比妥时，药酶被诱导，苯妥英钠转化量增多，更加强了致畸作用妊娠期及新生儿药代动力学特征•胎儿药代动力学特征–胎儿对药物的排泄•药物或其代谢物在胎儿体内的浓度逐渐升高，则又可被转运回母体，经母体排泄•水溶性大的物质较难通过胎盘屏障，由胎儿向母体的转运难而慢–安定的代谢产物N-去甲基安定极性增强，可在胎儿体内蓄积，造成损害–反应停妊娠期及新生儿药代动力学特征•胎儿对药物的反应性–受孕后第1周•胚胎处于卵裂和原肠形成过程–抗代谢药、麦角生物减或己烯雌酚等，可导致妊娠终止–怀孕第2~8周•器官形成期–乙醇、锂、苯妥英钠、异维甲酸、反应停等，可出现严重的胎儿结构畸形。在–怀孕第9周到36周•烟草、重金属、CO等，可影响生殖和中枢神经系统的分化，而产生宫内生长停滞及脑功能发育不全等严重后果发育阶段从受孕到胚泡植入胚胎阶段胎儿阶段发育过程细胞分裂细胞分化与器官形成组织分化和功能的发育畸形后果产前死亡主要形态畸形功能缺陷、形态畸形少器官敏感性通常对致畸物质不敏感中枢神经系统心脏上肢眼腿牙齿腭外生殖器耳怀孕时间（周）1～23456781211620～3638妊娠期合理用药问题•药物的致畸作用非致死性胚胎毒作用（胎儿毒）正常新生儿可逆性缺陷致突变作用结构异常功能异常遗传性缺陷功能紊乱畸形缺陷生长停滞产前死亡（流产）非可逆性缺陷致死性产后表现：内分泌系统、免疫系统、脑（行为、智力）、各器官功能妊娠期合理用药问题药物药名不良影响激素及影响激素的药物性激素（雌激素、雄激素、合成孕激素）丙基硫氧嘧啶放射性碘肾上腺皮质激素甲状腺素妊娠早期应用，可引起女婴男性化；轻则阴蒂肥大，重则假两性畸形甲状腺肿、甲状腺功能低下、先天性粘液性水肿妊娠早期应用，可引起畸形、甲状腺功能不足、甲状腺肿瘤高肾皮质激素症、肾上腺萎缩及功能不全、生长障碍、畸形甲状腺萎缩抗癌药氨甲喋呤苯丁酸氮芥环磷酰胺6－疏基嘌呤妊娠早期应用，可引起脑积水、流产、唇裂、脑膜膨出、腭裂、四肢畸形多发畸形肾及输尿管缺损四肢和上腭畸形维生素类药维生素A维生素D维生素K3大量应用可致胎儿骨骼异常大量应用可致新生儿血钙过高、智力障碍、高血压等妊娠晚期可引起溶血、高胆红素血症解热镇痛药阿司匹林氨基比林非那西丁、扑热息痛黄疸、高血糖、凝血酶原过低症、出血倾向呼吸抑制、出血倾向肝肾损害、贫血、新生儿出血、黄疸利尿药噻嗪类利尿药新生儿血小板减少症抗生素类药氯霉素、合霉素四环素粘霉素新霉素卡那霉素大剂量可致流产、灰色综合征、血小板减少、死胎、出血妊娠早期应用，可引起手指畸形、先天性白内障、骨生长障碍、牙齿差色、釉质发育不全；妊娠晚期用，可引起溶血性贫血、黄疸损害新生儿肾小管抑制肝脏酶的活性，阻碍胆红素代谢，引起高胆红素血症、肝功能障碍听力障碍，肾功能障碍磺胺类药长效磺胺等溶血、核黄疸呋喃类药呋喃妥因、痢特灵溶血、新生儿黄疸抗癫痫药苯妥英钠、朴痫酮等唇裂、腭裂、骨骼畸形抗疟药伯氨喹、朴疟喳阿的平奎宁氯喹大剂量应用，可引起溶血和黄疸长期大剂量应用，可引起血小板减低、死胎第一对脑神经损害、智力障碍与惊厥其他咖啡因阿托品、肾上腺素苯海拉明、朴尔敏等麦角胺氯化胺可增高血中胆红素浓度心动过速黄疸、新生儿呼吸抑制、低血压、畸形呕吐、腹泻大剂量可引起新生儿酸中毒分娩期用药对胎儿、新生儿的影响药物类别药名不良影响麻醉药局部麻醉药（酯类如普鲁卡因，胺类如利多卡因）吸入麻醉药（环丙烷、乙醚等）这些药物常用做脊椎麻醉或局部浸润麻醉。如脊椎麻醉可使母体血压下降，胎盘血流减少，胎儿缺氧；如局部大剂量用药亦可引起新生儿抑制，甚至死亡。时间较长、剂量较大的乙醚，可使新生儿抑制，当吸入75％以上的笑气或75％的环丙烷，并超过7分钟时，新生儿可被抑制达数分钟之久。镇静催眠药苯巴比妥类氯丙嗪安定利眠灵、溴化物水合氯醛、副醛新生儿抑制，大剂量可引起新生儿出血新生儿呼吸抑制、体温失调肌无力、体温失调、酸中毒新生儿、早产儿抑制新生儿抑制镇痛药哌替啶胎儿娩出前1～3小时，会发生新生儿抑制抗高血压药利血平、萝芙木、硫酸镁新生儿嗜睡、鼻塞、呼吸困难、脉缓、嗜睡、肌无力，反复出现呼吸暂停围产期用药原则•据孕妇病情需要，对可用不可用的药物一律不用，尤其是妊娠头三个月内•必须用药时，选择疗效确实且对胎儿比较安全的药物。能单独用药就避免联合用药；早期妊娠用药多考虑致畸影响，中、晚期妊娠用药多考虑毒副作用•恰当掌握用药剂量、时间和给药途径。用量不宜太大，以最小有效剂量为原则。疗程不宜太长，病情控制即停药。根据需要选择用药途径，用于治疗胎儿的，可考虑宫腔给药，如羊膜腔注射地塞米松促胎儿肺成熟。•妊娠晚期、分娩期用药要考虑到药物对新生儿的影响。如4小时内可能分娩者，不宜注射吗啡，避免新生儿呼吸抑制•用药后应密切观察胎儿在宫内的发育情况，以便即时采取措施•乳期不要随便用药。因治疗需要用药者，一般不需中断哺乳，可在哺乳后即服药尽可能推迟下次哺乳，延长服药至哺乳的间隔时间，以减少乳汁中的药物浓度•对已用过对胎儿有不良影响药物的孕妇，应根据药物的性质、用量、用药时间长短及用药时胚胎或胎儿所处时期综合判断，慎重决定终止妊娠问题，早孕期用过明显致畸作用的药物者，应考虑终止妊娠。如需继续妊娠，应作产前诊断FDA关于药物对胎儿危险度的分类•A级–经临床照观察，在妊娠2个月的妇女未见到对胎儿危害的迹象(并且也没有对其后6个月的危害性的证据)，可能对胎儿的影响甚微•B级–在动物繁殖性研究中，未见到对胎儿的影响。在动物繁殖性研究中表现有副作用，但并未在妊娠3个月的妇女中得到证实克林霉素泼尼松•C级–在动物的研究证明它有对始儿的副作用(致畸或死胎)，但缺乏临床对照观察资料，或动物实验和临床对照观察资料缺。皆并末在对照组的妇女进行研究，或没有在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后，方可应用甲硝唑庆大霉素•D级–有对胎儿危害性的明确证据，但临床非常需要，又无替代药物时，可权衡其危害性和临床适应证的严重程度做出决定保泰松泼尼松龙•X级–动物实验结果和临床资料说明对胎儿危害性大，一般已超过治疗应用所取得的有利效应，归为禁忌之列己烯雌酚新生儿的药代动力学特点•药物的吸收–口服给药•新生儿胃内缺乏必要的酸度•胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长•胃食道反流常见•脂肪吸收不良，对脂溶性药物的肠道吸收有影响•早产儿如持续胃管滴注，可影响药物的吸收和生物利用度•特殊慢性病（如心衰和慢性肺部疾病）可引起右心房压增高，进而引起肠道淤血新生儿的药代动力学特点•肌肉注射、皮下注射或皮肤外用药–肌肉组织少、局部血液灌注不足–由于肌肉组织少，预期注射到肌肉的药物可能进入皮下–对小早产儿肌肉注射可局部硬结或脓肿–皮肤角化层薄，体表面积相对较大新生儿的药代动力学特点•静脉注射–最好用微量泵–脐静脉、脐动脉给药–极低体重儿，静脉输液极慢时，可延缓药物进入血液循环新生儿的药代动力学特点•药物分布–体液因素–脂肪因素–血浆白蛋白因素•与药物联结力低血浆白蛋白产生不足，并且以胎儿白蛋白为主，某一总血药浓度对成人和年长儿是治疗范围，在早产儿则可能已处于中毒范围•影响联结的因素–游离脂肪酸、胆红素浓度较高，血pH值较低，降低联结，容易药物中毒•在白蛋白上联结受体上的竞争，如有机阴离子药（磺胺类、消炎痛等）的不当应用可使游离胆红素增多造成核黄疽新生儿的药代动力学特点•药物代谢–肝细胞微粒体中细胞色素P-450总量仅为成人的一半–葡萄糖醛酸转移酶等活性低–磺基转移酶发育已完善–酶诱导剂的应用新生儿的药代动力学特点•药物排泄–肾小球和肾小管功能低–1w后，肾小球滤过率增加，出现球管不平衡现象并且持续几个月–日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长。1w的新生儿尤其是早产儿应12h给药，1w后改为8h–病理情况的影响新生儿血药浓度监测•重要性–日龄、胎龄、病理等因素使不同的药物代谢有较大差异，即使严格按公斤体重计算剂量投药，血浆中药物浓度肯能相差很大，而新生儿时期个体差别较任何年龄组均大–多数常用药物如抗生素、抗惊厥药等不能只根据治疗反应来决定用药–药物安全及中毒范围较窄，不良反应发生率较儿童及成年人高2~3倍，治疗量与中毒量比较接近的药（苯巴比妥、茶碱、地高辛等），毒性较大的药（氨基糖苷类）母乳哺养的新生儿用药•哺乳期用药五大法则–不可自己随意乱服药–不应随意中断哺乳–服药后调整哺乳时间–不宜服用药避孕药中含有睾丸酮、黄体酮以及雌激素类衍生物等进入母亲体内，会抑制泌乳素生成，使乳汁分泌量下降，避孕药物中的有效成分会随着乳汁进入新生儿体内–不可滥用新生儿用药的特有反应•溶血、新生儿黄疸与胆红素脑病–新生儿红细胞内的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶、谷胱甘肽还原酶不足，不能保护红细胞膜及血红蛋白的疏基与含疏基酶免受具氧化性药物的氧化而易发生高铁血红蛋白血症，并导致溶血现象的发生–血中游离胆红素升高或血脑屏障功能暂时性开放与胆红素脑病有一定关系。有些药物在体内可与胆红素竞争白蛋白结合位点，致使血中游离胆红素升高而导致新生儿胆红素脑病的发生新生儿用药的特有反应•溶血、新生儿黄疸与胆红素脑病–防治新生儿高胆红素血症的措施•孕妇，特别是分娩期者慎用或禁用对肝脏毒性的药物–