DAA时代的优选治疗方案

DAA时代的优选治疗方案2丙型肝炎（HCV）：丙肝病毒的结构和基因组蔡晧东．直接抗病毒时代的丙型肝炎．第1版．北京：中国医药科技出版社，2016.5-6页•球形、单股正链RNA病毒，直径约为60nm。•今天，人们认识到丙肝病毒是一个庞大的家族。依据病毒基因的“长相”和“家谱”，丙型肝炎病毒分成6个基因型，用数字1-6表示。•每个基因型又用英文字母进一步细分为不同的亚型如1ａ,1ｂ,2ａ,2ｂ,3ａ,3ｂ型等。•1型丙型肝炎病毒是全球流行最广泛的基因型，约占46.2%。我国最主要的是1b型。56.8%1b型丙型肝炎病毒2型丙型肝炎病毒24.1%3型丙型肝炎病毒9.1%10%其他基因型丙型肝炎病毒•4、5型丙型肝炎病毒在我国尚未发现•6型丙型肝炎病毒在我国主要分布在广州与昆明3丙型肝炎（HCV）：疾病进展的自然史蔡晧东.2016.直接抗病毒时代的丙型肝炎.北京:中国医药科技出版社P42丙肝病毒感染的肝脏15%~45%的患者自发康复55%~85%的患者发展成慢性丙型肝炎15%~30%的患者发展成肝硬化每年2%~4%的患者发展成肝细胞癌每年2%~4%的患者发展成肝衰竭（需要进行肝移植）10~30年6个月肝损伤和修复中常伴随肝纤维化2015-2016年各大丙肝指南的一致目标：清除HCV，获得SVR，实现治愈1.EASL.JHepatol.2016Jul;63(1):199-236.2.AASLD/IDSAHCVGuidancePanel.Hepatology.2016Sep;62(3):932-54.3.中国丙型肝炎防治指南（2015年更新版）4.APASL.HepatolInt.PublishonlineApril20162016EASL丙肝指南1的治疗目标：•治愈HCV感染，预防肝硬化、肝硬化失代偿、HCC、重症肝外表现和死亡(A1)2016AASLD丙肝指南2的治疗目标：•获得停药后12周或之后更长时间内的SVR以及HCVRNA始终不可检测。SVR是HCV感染病毒学治愈的标志2015中国丙型肝炎防治指南3的治疗目标：•清除HCV，获得治愈，清除或减轻HCV相关肝损害，阻止进展为肝硬化、失代偿期肝硬化、肝衰竭或肝癌，改善患者的长期生存率，提高患者的生活质量2016APASL丙肝指南4的治疗目标：•HCV清除，取得SVR，获得治愈，预防肝脏相关并发症，包括HCCNorahA.Terrault.JournalofHepatology2016vol.65jS120–S129获得SVR的潜在获益家庭、社会、总体经济（直接和间接）降低全因死亡率肝脏获益降低：•炎症•纤维化•肝硬化•门脉高压：静脉曲张出血•失代偿：腹水、肝性脑病•HCC降低肝脏相关并发症和死亡率肝外获益潜在降低：•冷球蛋白血症、B细胞非霍奇金淋巴瘤•慢性肾病•扁平苔藓、PCT、Sjogren’s综合征•胰岛素抵抗和2型糖尿病•卒中风险和心肌灌注缺损•疲乏和抑郁•提高神经认知功能•提高HRQoL和工作效率降低肝外相关并发症和死亡率获得SVR的潜在获益及早治疗获得SVR，减少肝脏并发症•KamaeI,etal.APASL2014;Abstract239.2.Kim,etal.KASL2015;AbstractPE-108.•1000名70岁以上日本患者在寿命模拟中的预期结局1•1000名韩国患者（较年轻人群）中的预期结局2*基于Markov寿命模型进行分析与延迟治疗相关的预测事件1,2*205.611.521.629.836.50.90.91.31.92.83.645.15.58.69.212.413.416.217.80103040累积%代偿期肝硬化失代偿性肝硬化肝细胞癌肝脏相关死亡0502002501000名患者队列中的事件数量失代偿期肝硬化肝细胞癌肝脏相关死亡150100中国HCV治疗的紧迫性：立即治疗还是延迟治疗？•2017APASLAbstractPP1808ESLD：终末期肝病QALYs：总质量调整生命年•针对中国GT1b型HCV患者，采用成本效益模型（MONARCH模型），估计即刻开始DAA治疗（第0年）或延迟治疗（第1-3年）的终生结局。各大指南一致建议所有HCV患者均需治疗1.AASLDandIDSA.RecommendationsforTestingManagingandTreatingHepatitisC.2016;2.EASLRecommendationsonTreatmentofHepatitisC.2016;3.OmataMetal.HepatolInt2016;10:702–26;4.CSH.GuidelineforPreventionandTreatmentofHepatitisC.2015;20161•建议所有慢性HCV感染患者接受治疗…•必须考虑让所有…患者接受治疗•所有…患者都应考虑治疗•应考虑让所有无禁忌症的HCV阳性患者都立刻接受治疗2016220163201549丙型肝炎（HCV）：治疗方案的研究进展1992年1998年1干扰素正式获批丙肝从此有药可医1利巴韦林的使用提高了丙肝治疗的疗效1聚乙二醇干扰素获批，进一步提高了丙肝治疗疗效12001年3DAA药物获批丙肝治疗进入直接抗病毒药物时代22011年421.HoofnagleJH.AstepforwardintherapyforhepatitisC.NEJM,2009,360(18):1899.2.魏来．丙型肝炎抗病毒治疗的历史和发展．临床内科杂志，2013,30(11)：727-729.10以丙肝为例方案对比国内传统方案VS国外新药方案干扰素+利巴韦林治疗用药小分子方案54~56%治愈率95%以上30%复发率3%24-48周疗程12-24周注射加口服服用方法口服，一天一片血液系统异常、脱发、精神心理异常、甲状腺损伤、生育缺陷、发热头痛流感症状副作用仅2%有轻微感冒症状10万左右/年价格1.7万-4万PR方案Pegylatedinterferon（聚乙二醇干扰素）Ribavirin（利巴韦林）＋DAAs方案Direct-actingAntiviralAgents（直接抗病毒药）传统治疗方案与最新DAA药物治疗方案的对比1.WHO,Guidelinesforthescreening，careandtreatmentofpersonswithchronichepatitisCinfection（April2016）2.中华医学会肝病学分会．丙型肝炎防治指南(2015年版)．中国肝脏病杂志，2015(3)：19-35.丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征WeiL,LokA.Gastroenterology.2014;246:1145-1150.高效•泛基因型•90%SVR12安全性耐受性好•AEs发生率低•因AEs导致的停药率低方便•无需基线耐药检测•药物相互作用少适用人群广泛•难治人群•特殊人群丙型肝炎治疗优选方案的4个关键特征WeiL,LokA.Gastroenterology.2014;246:1145-1150.高效•泛基因型•90%SVR12安全性耐受性好•AEs发生率低•因AEs导致的停药率低方便•无需基线耐药检测•药物相互作用少适用人群广泛•难治人群•特殊人群HCV病毒生命周期和直接作用抗病毒药物（DAAs）的靶点AdaptedfromMannsMP,etal.NatRevDrugDiscov.2007;6:991-1000.TranslationandpolyproteinprocessingNS3/4蛋白酶抑制剂受体结合和内吞运输和释放病毒粒子组装RNAreplication融合和脱壳(+)RNA膜性蹼NS5B聚合酶抑制剂核苷和核苷酸类非核苷和核苷酸类NS5A抑制剂复制和组装索磷布韦（Sofosbuvir）(Nuc)达塞布韦（Dasabuvir）(NNI)来迪派韦（Ledipasvir）维帕他韦（Velpatasvir）达拉他韦（Daclatasvir）瑞维达韦（Ravidasvir）艾尔巴韦（Elbasvir）帕利瑞韦（Paritaprevir）格佐普韦（Grazoprevir）西美瑞韦（Simeprevir）阿舒瑞韦（Asunaprevir）丹诺瑞韦（Danoprevir）VoxilaprevirGlecaprevir‡NS5B核苷类抑制剂：具有泛基因型，抗病毒活性强、高耐药屏障、DDI少的特点Schinazietal.LiverInternational.Volume34,IssueSupplements1,pages69–78,February2014直接作用抗病毒药物(DAAs)PI,第一代PI,第二代NS5A抑制剂，第一代NS5A抑制剂，第二代NS5B核苷类抑制剂NS5B非核苷类抑制剂覆盖基因型疗效安全性DDI药物相互作用耐药性强中等弱NS5B核苷类抑制剂(索磷布韦)的作用机制AGCUCCAGCGGCRNA链终止3’5’5’模板链引物链SOFG尿苷核苷酸类似物，HCV特异性NS5B聚合酶抑制剂（链终止子）对HCV基因1-6型有着强抗病毒活性KirbyB,etal.AASLD2013.Washington,DC.#1106.中国3期临床：研究设计Wei,APASL2017,OP242‡在中国26家机构进行的多中心、开放性试验患者根据HCV基因型和是否适合使用IFN接受治疗方案入选标准宽泛：在年龄、BMI等方面无限制、禁止的联合用药最少SOF+PEG/RBVGT1,n=98;GT6,n=32TN(适合IFN)和TESOF+RBVGT1，n=65;GT6,n=4TN(不适合IFN)和TE(IFN不耐受)SOF+RBV1224周0162836SVR12SVR12SVR12GT2,n=64TN和TEGT3,n=126TN和TESOF+RBVSVR12WeiL,et.APASL2017OP-242SOF+PEG/RBV12周SOF+RBV24周SOF+RBV12周SVR12,%020406080100GT1GT6GT2GT35964120126449298313262659295100949795误差线代表的是95%置信区间中国3期临床结果：索华迪+RBV对基因1，2，3，6型均有高治愈率*SOF400mg/d;RBV1000–1200mg/d.Lai,APASL,2015,Poster#1975在香港进行的随机、开放标签的3期临床研究，纳入HCV基因1型或6型感染的初治患者，研究采用SOF+RBV方案治疗的疗效和安全性HCV基因1型或6型感染的初治患者–目标纳入最高20%的代偿性肝硬化患者–根据HCV基因型/亚型以及是否存在肝硬化分层后，进行治疗方案的随机分组主要终点:SVR12Wk0Wk12Wk36Wk24SVR12SOF+RBV*SVR12SOF+RBV*SVR12SOF+RBV*n=10(7GT1b,3GT6)n=11(7GT1b,4GT6)n=10(6GT1b,4GT6)Wk16Wk28‡在香港进行的临床研究SOF+RBV治疗HCV基因1型或6型感染患者在香港进行的临床研究SOF+RBV治疗HCV基因1型或6型感染患者Lai,APASL,2015,Poster#1975根据基因型和是否存在肝硬化分组的SVR12GT1GT61relapse7/77/75/66/66/65/61/11/10/0N/A是否有肝硬化3/34/44/43/33/33/31/11/10/0N/A是否有肝硬化Patients(%)Patients(%)12周16周24周SOF+RBV采用SOF+RBV方案治疗香港HCVGT1，6感染患者，可实现高SVR‡日本、韩国和台湾2项3期临床研究的汇总分析SOF+RBV12周方案治疗HCV基因2型感染患者Omata,APASL2016,O-010初治n=238经治n=131总体N=369平均年龄，岁(范围)54(22–82)57(29–75)55(22–82)年龄≥65岁,n(%)44(18