免疫学-抗原综述

第三章抗原Antigen,Ag一、Antigen，Ag能激活和诱导免疫应答的物质。通常指能与T/B细胞TCR/BCR结合，使其增殖、分化，产生致敏淋巴细胞或抗体，并与效应产物结合的物质。TCR:TcellantigenreceptorT细胞特异性抗原受体BCR:BcellantigenreceptorB细胞特异性抗原受体Ag的基本特性免疫原性（immunogenicity）抗原刺激机体产生免疫应答，诱生抗体或致敏淋巴细胞的能力。免疫反应性（immunoreactivity）抗原与其所诱生的抗体或致敏淋巴细胞特异性结合的能力。完全抗原、半抗原和载体-完全抗原（completeantigen）/免疫原（immunogen)同时具有免疫原性和反应性的物质。-半抗原（hapten)/不完全抗原（incompleteantigen）仅具备反应性而不具备免疫原性的物质。-载体（carrier）与半抗原结合而赋予其免疫原性的物质。完全抗原、半抗原和载体抗原的特异性(antigenicspecificity)-专一性-临床检测、诊断、治疗技术的基础抗原特异性的分子结构基础1、表位（epitope）-抗原决定簇（antigenicdeterminant）：抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团，与TCR/BCR及抗体特异结合的基本单位。-5-13个氨基酸、5-7个单糖或核苷酸组成。-表位的性质、数目、位置和空间构象决定Ag的特异性-抗原结合价（antigenicvalence）:1个抗原分子能与相应Ab/淋巴细胞的抗原受体结合的表位总数（多价）2、表位类型-顺序表位（sequentialepitope）/线性表位（linearepitope）：由连续性线性AA排列的短肽构成。-构象表位(conformationalepitope)短肽或多糖残基在序列上是非连续性排列，在空间上形成特定的构象。-T细胞表位能被T细胞识别、由抗原提呈细胞加工提呈的线性表位，即T细胞表位。APC：Antigenpresentingcell抗原提呈细胞MHC分子:Majorhistocompatibilitycomplex主要组织相容性复合物分子。-B细胞表位能被B细胞识别、无需抗原提呈细胞加工提呈的构象表位（多数）和顺序表位（少数）。T细胞αβ321123APCTCR抗原肽MHC-ⅡTCR识别MHC分子-抗原肽复合物1：CDR12：CDR23：CDR3线性表位构象表位天然抗原分子变性抗原分子降解3121和2可存在，3消失抗原分子中的线性和构象表位121013半抗原-载体效应完全抗原：半抗原—载体表位↑↑B细胞识别T细胞识别半抗原只有偶联在载体上才能产生抗半抗原的抗体。B特异识别半抗原，Th特异识别载体上表位，T-B细胞通过载体互相接触，最终Th辅助B细胞活化，产生Ab。青霉素过敏也证明此效应。实验组免疫动物抗DNP抗体1DNP-2BSA-DNP+半抗原-载体效应BSA-DNP：牛血清白蛋白-二硝基苯DNP：二硝基苯共同抗原表位与交叉反应•共同抗原表位（commonepitope）不同抗原之间具有相同或相似的抗原表位。•交叉反应（cross-reaction）：抗体或致敏淋巴细胞对具有相同和相似表位的不同抗原的反应。临床：A族链球菌细胞壁多糖类Ag与心瓣膜糖蛋白链球菌M蛋白与心肌成分与肾小球基底膜大肠杆菌O14脂多糖与人结肠粘膜Ag1Ag2A.与相应抗体反应（++++）B.交叉反应（+++）Ag2有表位与Ag1构型相同，与Ag1抗血清发生交叉反应。二、影响抗原免疫原性的因素1、抗原分子理化性质-异物性(foreignness)：亲缘关系越远越强与机体的组织结构不相同异种物质抗原:动物血清、病原体同种异型（体）抗原:ABO,Rh,HLA，Ig遗传标志抗原（IgGγ链不同)自身抗原:理化、生物因素的影响，发生改变。机体免疫系统从未接触过的物质如脑组织、晶状体蛋白等1、抗原分子理化性质-分子量，化学属性通常分子量越大，免疫原性越强，大于100kD强，小于10kD弱。蛋白质(强),复杂多糖类、糖蛋白(有)脂类(无)，脂蛋白、脂多糖(有)哺乳动物核成分DNA/组蛋白(通常无,但SLE,有抗核抗体）-分子结构，分子构象，易接近性，物理性状。NH2NH2NH2NH2COOHSO3HAsO3H2不同酸基对半抗原-抗体反应特异性的影响载体-苯胺载体-对氨基苯甲酸载体-对氨基苯磺酸载体-对氨基苯砷酸半抗原反应针对下列物质的抗血清+++–––––+++±––––+++±–+++±––苯胺对氨基苯甲酸对氨基苯磺酸对氨基苯砷酸NH2NH2NH2NH2COOHCOOH化学基团（COOH）的位置对半抗原-抗体反应特异性的影响载体-苯胺载体-邻位氨基苯甲酸载体-间位氨基苯甲酸载体-对位氨基苯甲酸半抗原反应针对下列物质的抗血清+++–––––++++––––+++±–+++––苯胺COOH邻位氨基苯甲酸间位氨基苯甲酸对位氨基苯甲酸立体异构型对半抗原-抗体反应特异性的影响载体-右旋酒石酸载体-左旋酒石酸载体-消旋酒石酸半抗原反应针对下列物质的抗血清++±–±–++±–±±+++右旋左旋消旋COOHCHHOHCOHCOOHCOOHCHOHCHHOCOOHCOOHHCOHHCOHCOOH2、宿主特性-遗传因素:MHC高度多态性-年龄、性别与健康状态:青壮年老年和幼年新生和婴儿对多糖类应答差。怀孕应答能力受抑制。感染或免疫抑制剂，抑制免疫应答。3、抗原进入机体方式-剂量适中致免疫，过高或过低易致免疫耐受-皮内最佳皮下腹腔和静脉，口服易致耐。-两次免疫间隔：适当-免疫次数-免疫佐剂的应用和佐剂的类型SummaryImmunogenicityofAntigens抗原的免疫原性•Determinedby–Foreignness–MolecularSize–Chemicalcomposition–Accessibility–Degradability•Influencedby–Hostgenotype–Doseandrouteofadministration–Presenceofadjuvants1、TD-Ag，thymusdependentantigen蛋白质类，大多数抗原刺激B产生Ab，需Th辅助2、TI-Ag，thymusindependentantigen多糖类，直接刺激B产生Ab，不需Th辅助。-TI-1Ag丝裂原+B细胞表位，多克隆激活剂，激活成熟和未成熟B。-TI-2Ag结构简单多糖类，含重复B细胞表位,只能激活成熟B细胞。刺激B细胞产生抗体是否依赖Th三、抗原的种类TD-Ag与TI-Ag的特性比较TD-AgTI-Ag组成表位T细胞辅助MHC限制性激活B细胞免疫应答抗体类型免疫记忆复杂，多种B和T表位必需有B2体液和细胞免疫多种有单一重复B表位无需无B1体液免疫IgM无抗原与机体的亲源关系1、异嗜性抗原（heterophilicantigen）存在于人、动物及微生物不同种属之间的共同抗原。2、异种抗原（xenogenicantigen）不同物种抗原性物质/器官。破伤风抗毒素可致超敏反应。3、同种异型抗原（allogenicantigen）同一种属不同个体间存在的不同抗原（同种抗原/同种异体抗原）如ABO、Rh血型抗原，HLA最具独特性的遗传标志。4、自身抗原（autoantigen）如，隔离抗原的释放，修饰和改变的自身组织。5、独特型抗原（idiotypicantigen）存在于TCR、BCR和Ig的V区的独特的氨基酸顺序和空间构象，可诱导自体产生特异性抗体，形成Id-抗Id网络，参与免疫调节。1、内源性抗原（endogenousantigen）指在抗原提呈细胞(antigenpresentingcell,APC)内合成的抗原。如，病毒抗原,肿瘤抗原，能被CD8+T细胞TCR识别。2、外源性抗原（exogenousantigen）由APC摄取、来源于细胞外的抗原。如，被吞噬的细菌或细胞，能被CD4+T细胞TCR识别。抗原是否在抗原提呈细胞内合成某些抗原物质，只需要极低浓度即可激活2-20%T细胞库的细胞，产生极强的免疫应答，称SAg。超抗原（Superantigen，SAg）SAg与T细胞结合的特点无需APC：以完整蛋白形式激活T细胞；无MHC限制：直接与MHCⅡ的抗原结合槽外部结合。与TCR的Vβ链的外侧区域结合，不涉及Vα链。四、非特异性免疫刺激剂：超抗原佐剂丝裂原SAg的种类-内源性SAg：小鼠乳腺肿瘤病毒(mousemammarytumorvirus,MMTV）蛋白(minorlymphocytestimulatingAg,MLS),HIVgp120，HIV的调节蛋白(Nef)，EBV-外源性SAg：金葡菌的肠毒素(SEA-SEE)，中毒性休克综合征毒素(TSST)激活表达Vβ2的T淋巴细胞-B细胞SAg：HSP，HIVgp120，SPA-T细胞SAg:多种超抗原与普通抗原比较特点普通抗原超抗原化学性质蛋白质、多糖细菌外毒素逆转录病毒蛋白应答特点须被APC处理，直接激活大量T细胞被少量T细胞识别1/20-1/5反应细胞T、BCD4+T与MHCⅡ分子结合部位肽结合槽肽结合槽外侧与TCR结合部位α、β链V区β链V区外侧MHC限制性有无SAg作用-多克隆激活剂，参与病理过程:激活具有相同的β链V区结构域的TCRT细胞，产生大量细胞因子而致病(TNFα和IFNγ)。TCRVβ的种类数量不多，很多T细胞克隆有相同TCRVβ。-为多克隆激活剂，用于肿瘤治疗。佐剂预先或同时与抗原注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强物质。-生物性：卡介苗，LPS，CKs（IL-12，GM-CSF)-化合物：氢氧化铝，矿物油-合成佐剂：PolyI:C（Polyinosine：polycytidylicacid聚肌苷-聚胞苷酸为dsRNA)，细菌低甲基化CpC寡核苷酸（结合TLR9）-油剂：弗氏佐剂（FIA/FCA),乳化剂-脂质体：免疫刺激复合物（ISCOMs）为油水球形笼状颗粒作用机制-改变抗原物理性状，延缓抗原降解和排除。-增加抗原表面积，利于巨噬细胞吞噬，刺激APC提呈。-刺激淋巴细胞的增殖分化，加强免疫应答。应用•预防接种，制备动物免疫血清。•抗肿瘤、抗感染辅助治疗。作用于人和小鼠T、B淋巴细胞的丝裂原人小鼠TBTBConA（刀豆蛋白A）+-+-PHA（植物血凝素）+-+-PWM（美洲商陆）+++-LPS（脂多糖）---+SPA（葡萄球菌蛋白A）-+--丝裂原（mitogen），在体外激活淋巴细胞克隆,非特异性淋巴细胞多克隆激活剂。丝裂原小结•抗原概念•抗原基本特性•抗原特异性：概念、结构基础、抗原表位的概念、类别•抗原免疫原性的影响因素•抗原分类•非特异性免疫刺激剂•掌握抗原的概念、特异性；表位的概念；T细胞表位与B细胞表位的特点。•熟悉影响抗原免疫原性的因素，抗原的种类。•熟悉超抗原、佐剂、丝裂原的基本概念。