智力低下的遗传成因、再发风险及干预措施

智力低下的遗传成因、再发风险及干预措施摘要：本文概述了智力低下的遗传成因，包括染色体畸变、单基因突变、多基因遗传、线粒体基因突变及其它智力低下新成因，分析了各种遗传因素引起的智力低下的再发风险，并提出了相应的干预措施，以期为智力低下的诊断、治疗和预防提供科学的依据。关键词：智力低下遗传成因再发风险干预智力低下是指发生发育时期内（发育时期一般指18岁以下），智力功能明显低于平均水平，同时伴有适应性行为缺陷的一组疾病。智商（IQ）低于人群均值2.0标准差(人群的IQ均值定为100，一个标准差的IQ值为15)，一般IQ在70（或75）以下即为智力明显低于平均水平。适应性行为包括个人生活能力和履行社会职责两方面。智力低下又称“智障”、“弱智”、“智力残疾”、“精神发育残疾”等。由于我国人口基数大，“智力低下”患者的总人数也多。“智力低下”在我国人群中的发生率为2.2%。它严重影响着我国的人口素质，给社会和家庭带来沉重的经济负担和精神负担，给患者的一生带来无尽的痛苦。许多“智力低下”症为先天性疾病，患者除智力低下外，还常伴有脏器发育异常及肢体残疾等症状，由遗传因素和环境因素多种原因引起。本文从遗传方面对智力低下的遗传成因、再发风险进行分析，并提出了相应的干预措施，以期为智力低下的诊断、治疗和预防提供科学的依据。1智力低下的遗传成因智力低下的形成原因很多，许多成因又难以鉴别，从遗传因素来看，引起智力低下的病因有以下几种：1.1染色体畸变染色体畸变包括染色体数目异常和结构异常两大类，它涉及染色体数目或染色体节段上基因群的增减或位置的转移，导致个体发育迟缓智力低下。染色体畸变破坏了遗传物质相互作用的平衡关系，使细胞的遗传功能受到损害，影响细胞物质代谢、个体发育，大多会导致智力低下。1.1.1染色体数目畸变染色体数目畸变分为常染色体数目畸变和性染色体数目畸变。常染色体数目畸变是引起智力低下的最主要原因，从原理上讲22对常染色体都有可能发生畸变，但由于常染色体数目畸变存在多个基因缺陷，严重影响胚胎发育，多在胎儿期夭亡，致使在存活的智力低下患儿中，以21三体综合征最常见，群体发病率为1/600-1/800。21三体综合征又称为先天愚型，分为完全型〔核型为47，XX（XY）+21〕、嵌合型〔核型为47，XX（XY）+21/46，XX（XY）〕和易位型〔核型为46，XX（XY），-14，+t（14q；21q）〕三种类型。完全型21三体综合征病情严重，IQ值在20—35之间，适应性行为存在严重缺陷。嵌合型根据细胞异常克隆所占比例大小，智力低下的程度可有所不同，IQ值在35—70之间。易位型虽然染色体总数正常，但少了一条正常的14号染色体，多了一条由14和21号染色体长臂组成的易位大染色体，实际上等于多了一条21号染色体，其智力低下的程度类似于完全型21三体综合征。除21三体综合征外，13三体综合征、18三体综合征等C组、D组、E组染色体数目增多都可引起严重的智力低下，且D组、E组染色体体积大，携带基因数目多，增加一条会导致多发畸形，故患儿存活时间短，多在幼儿期死亡。性染色体数目畸变是指人类的性染色体数目异常引起，这类病的共同特征是性发育不全或智力发育障碍。如先天性卵巢发育不全综合征（核型为45，X或46，XX/45，X），先天性睾丸发育不全综合征（核型为47，XXY或46，XY/47，XXY），超雌综合征（核型为47，XXX），超雄综合征（核型47，XYY）等等都有轻度的智力低下、人格异常等症状。1.1.2染色体结构畸变染色体结构畸变分为常染色体结构畸变和性染色体结构畸变。常染色体结构畸变为1-22对常染色体结构异常，比较常见的有猫叫综合征，为第五号常染色体短臂部分缺失所致，核型为46,XX(XY),del(5)(p15)。患儿有特异机警表情，特殊似猫叫的哭声，智力低下非常严重，IQ值在20左右，可以活到成年。本病在智力低下儿童中约占1%—１.5%，在常染色体结构异常中占重要地位。性染色体结构畸变是指人类的性染色体结构异常引起，如脆性X综合征，患者的X染色体在Xq27-q28的交界处有呈细丝样部位，称脆性部位，核型可表示为46，fraX（q27-q28）。这种结构畸变影响大脑的皮质和边缘系统发育，从而出现了以智力低下为主的临床症状。男性患病率1/1250，仅次于先天愚型，智力低下程度为中度到重度，女性携带者有轻度智力低下；另先天性卵巢发育不全综合征也可因染色体结构畸变引起，核型有46，XXp-、、46，XXq-等。1.1.3携带者相当一部分具有染色体异常的个体，并无临床症状，称染色体异常携带者，如倒位携带者和平衡易位携带者。这些携带者婚后可有不育、流产、死产、新生儿死亡，并可生出有严重畸形和智力低下的患儿，有的类型携带者分娩畸形儿和智力低下儿的可能性高达100%。据夏家辉等的调查，携带者在我国的发生率为0.47%，即106对夫妻中就有一方为携带者。因此携带者也是智力低下的遗传成因之一。1.2单基因突变1.2.1常染色体隐性遗传由于常染色体上隐性基因突变所引起，比较常见的有智力低下症状的疾病有苯丙酮尿症、半乳糖血症、黑朦性白痴、精氨酸血症、粘多糖累积症Ⅱ型、部分白化病等。存活的儿童中以苯丙酮尿症最常见。苯丙酮尿症属氨基酸代谢障碍，是由于基因突变导致苯丙氨酸羟化酶缺乏，使苯丙氨酸积聚，一部分转化为苯丙酮酸，过量的苯丙酮酸积聚在脑积液中影响大脑的发育，积聚的苯丙氨酸还抑制酪氨酸脱羧酶活性，影响多巴胺、去甲肾上腺素和肾上腺素的合成，这三种物质是维持神经系统正常发育不可缺少的物质。患儿出生时无显著异常，3-4个月开始出现智力发育障碍，未治疗者将发展成白痴。1.2.2常染色体显性遗传由于常染色体上显性基因突变所引起，如遗传性舞蹈症。该病常于30-45岁时缓慢起病。患者有大脑基底神经节的变性，可引起广泛的脑萎缩。临床表现为进行性加重的舞蹈样不自主运动和智能障碍。1.2.3X连锁隐性遗传由于X染色体上隐性基因突变所引起，男患者多于女患者，如自残综合症。患者大脑瘫痪，智力迟钝、舞蹈样动作，有强迫性自残行为。1.3多基因遗传多基因遗传病受遗传和环境双重因素的影响，家族性智力低下就属于多基因遗传病。在患病家族中，由于父母双方所带的致病基因数目不同，基因经分离和自由组合传给后代，受多基因控制的家族性智力低下患者，无论是同胞姊妹之间，还是无亲缘关系的的个体之间，智力低下的程度有很大不同，智商水平可在30-80之间，智商水平受患者所带致病基因的数目控制，致病基因越多，智商水平越低。1.4线粒体基因突变线粒体内存在自己的遗传系统，由于缺乏修复系统，线粒体DNA突变率比核DNA高10-20倍，线粒体基因突变会引起线粒体遗传病，这些疾病中有些有智力低下的症状。如肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病，线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及脑卒中样发作综合症，慢性进行性眼外肌麻痹、神经病伴共济失调和视网膜色素变性等病都有程度不同的智力低下，且随着年龄的增大进行性加重。线粒体遗传病有明显的母系遗传特征，患者的母系亲属常表现一定症状。1.5智力低下新病因英国分子医学研究所的弗林特博士及其同事研究发现，染色体端部的DNA排列发生异常重组，会导致儿童智力发育迟缓，而所观察的智力发育正常的儿童中，则没有观察到任何类似的DNA排列异常。科学家认为，以前无法解释的一些儿童智力低下现象可能由此原因引起。科学家的研究还发现，在染色体端部的DNA排列异常的智力低下儿童中，约有一半人的父母中至少一方的染色体上存在类似的异常排列。2智力低下的再发风险2.1染色体畸变引起智力低下的再发风险染色体畸变主要发生在亲代配子的形成过程中，在人群中一般都是散发的，如果父母完全正常，再生一个患儿的风险实际就是群体发病率。流行病学调查表明，母亲的生育年龄与三体综合征的发病率呈正相关，高龄孕妇，特别是40岁以上者生育患儿的比例明显升高（1：50-1：100），少数有生育力的智力低下患者的子女将有50%的患病可能。双亲之一是平衡易位携带者时，后代的再发风险较高。2.2单基因突变引起智力低下的再发风险2.2.1常染色体隐性遗传此类患者都是隐性纯合子，其父母都是携带者，一对携带者夫妇子代每胎再发风险是1/4，表型正常的子代是携带者的概率是2/3；但都是携带者；若夫妇一方患病，另一方是携带者，子代再发风险是1/2。2.2.2常染色体显性遗传此类患者多为杂合子，若夫妻中一方患病，子代每胎的再发风险都是1/2；若夫妻双方都患病，子代的再发风险为3/4，夫妻都正常，子代再发风险为0，但要注意不规则显性遗传及延迟性显性遗传的情形。2.2.3X连锁隐性遗传此类病的男性发病率高于女性，女性患者都是隐性纯合子，男性患者是半合子。若夫患病，妻正常，儿女再发风险是0，女儿都是携带者；若夫正常，妻患病，儿子再发风险是1，女儿为0，女儿都是携带者；若夫正常，妻为杂合子，儿子再发风险是1/2，女儿为0，女儿都是携带者；若夫患病，妻为杂合子，儿女再发风险都是1/2。2.3多基因遗传病的再发风险多基因遗传病再发风险的估计比单基因病复杂，要综合考虑以下因素：①群体发病率；②亲属等级；③已有患病人数；④遗传度；⑤病情轻重等。2.4线粒体遗传病再发风险线粒体遗传病的主要特征为母系遗传，若父患病，母正常，子女均正常；若父正常，母患病，子女均有患病可能。3智力低下的干预措施预防智力低下的根本途径是针对病因采取措施，才能使预防更加有效。3.1遗传代谢检查及遗传咨询3.1.1提倡适龄婚育，对有遗传性智力低下病史家族中的婚龄青年，应在婚前、孕前进行染色体检查、一些相关酶活性或代谢产物的检测，及早发现携带者，避免近亲婚配及两个隐性致病基因携带者婚配，防止X-连锁遗传病的交叉遗传。3.1.2禁止痴呆患者结婚生育甘肃省及其他一些省份提出地方法规,禁止痴呆患者结婚生育.，这是杜绝导致智力低下的异常染色体和基因向后代垂直传递的最有效措施。3.2产前诊断是对胚胎或胎儿在出生前是否患有某种遗传病或先天畸形做出的诊断。如用羊膜穿刺术、绒膜吸取术、脐带穿刺术进行染色体分析、酶和蛋白质检测、性染色质检查，通过检查对畸形胚胎或胎儿做选择性流产，以降低智力低下患儿的发病率。3.3新生儿遗传性代谢疾病（如苯丙酮尿症、半乳糖血症）的筛查对筛查出的高危新生儿进行随访，早期发现疾病，给予治疗，对有智力低下症状的遗传性代谢疾病的患儿来讲，治疗得越早，智力越接近正常水平。尤其应该注意，早期食物搭配、营养供应和适当的环境刺激对智力发育也有良好作用。2.3.2对有患儿的家庭给以有效的帮助，禁止对小儿忽视和虐待，保持家庭结构完整，使智力低下儿童的功能有所改进。参考文献1.陈竺.医学遗传学.第一版.北京:人民卫生出版社,2001:45-59,133-156.2.张忠寿，刘金杰.细胞生物学和医学遗传学.第三版.北京:人民卫生出版社,2004:113-206.3.黄健,周凤娟.医学遗传学基础.第一版.西安:第四军医大学出版社,2006:48-80,104-133.作者简介：周凤娟女生于1963年，1984年毕业于西北师范大学生物系，同年在甘肃平凉医学高等专科学校从事医用生物学及医学遗传学教学工作至今，2000-2002年在兰州医学院进修，1999年晋升副教授职称。E－mail：[e-mail]此稿专投《生物学通报》TheGeneticCauseofMentalRetardationandPreventionAbstract：Thisarticlesummarizesthegeneticcauseofmentalretardation，includingchromosomeaberration，monogenemutation，polygenicinheritance，mitochondrialgenemutationandothers.Itreferstothreestepsofpreventivemessures.soastoprovidescientificevidenceofpreventing,diagnosi