从指南变迁看HER2阳性早期乳腺癌规范诊疗P-HER-2016.03-038-Valid-Until

从指南变迁看HER2阳性早期乳腺癌诊疗规范本资料为仅用于学术会议或活动的专业资料，旨在促进医药信息的沟通和交流，仅供医疗卫生专业人士参考。P-HER-2016.03-038ValidUntil2018.03主要内容从HER2被发现到今天HER2检测的指南变迁HER2阳性早期乳腺癌治疗指南变迁主要内容从HER2被发现到今天HER2检测的指南变迁HER2阳性早期乳腺癌治疗指南变迁从HER2到曲妥珠单抗HER2过表达与侵袭性程度更高的表型相关41987抗HER2单克隆大鼠抗体被人源化：曲妥珠单抗61992HER2基因被克隆2乳腺癌中发现过表达的HER2蛋白31985发现HER2/neu基因119841989抗HER2单克隆老鼠抗体研发成功5开始曲妥珠单抗的临床研究1993−19951.UllrichA,etal.Nature1984;309:418−425.2.IshiiS,etal.ProcNatlAcadSciUSA1985;82:4920-4924.3.SainsburyJR,etal.Lancet1985;1:364−366.4.DiFiorePP,etal.Science1987;237:178-182.5.HuzdiakRM,etal.MolCellBiol1989;9:1165-1172.6.CarterP,etal.ProcNatlAcadSciUSA1992;89:4285-4289.曲妥珠单抗，从临床试验到临床实践1998美国批准HER2阳性MBC120102000欧盟批准:HER2阳性MBC22012/20132011持续时间的研究结果：HERA2年；PHARE6vs.12个月2006欧盟/美国批准HER2阳性EBC3，41.SlamonDJ,etal.NEnglJMed2001;344:783-792.2.MartyM,etal.JClinOncol2005;23:4265-4274.3.Piccart-GebhartMJ,etal.NEnglJMed2005;353:1659-1672..晚期(2000年H0648g及2005年M77001研究曲妥珠单抗确立了在晚期乳腺癌标准治疗的地位辅助：NASBP-31、NCCTGN9831、BCIRG006和HERA2005年后几项研究相继公布，证实了曲妥珠单抗1年辅助治疗的地位辅助：辅助研究长期随访结果公布，曲妥珠单抗在辅助治疗的地位逐渐稳固欧盟/美国批准:HER2阳性MGC2002年赫赛汀中国上市与此同时，曲妥珠单抗抗HER2作用机制的认识不断的加深①下调HER2基因，干扰下游信号传导，阻止p95HER2形成②激活免疫反应细胞的细胞毒性(ADCC)和补体依赖细胞毒性(CDC)，诱导凋亡③通过诱导抗血管生成因子及抑制促血管生成因子抑制血管生成④抑制金属蛋白酶活性，抑制HER2受体胞外段裂解释放⑤减少细胞周期蛋白D1的表达，诱导p27kip1-cdk2复合物形成，使细胞停留于G1期①②③NahtaR,etal.Cancerletters.2006;232(2):123-138.靶向治疗改写了HER2阳性乳腺癌的预后复发风险比复发风险比自诊断后时间(年)自诊断后时间(年)1986-19922004-2008ER+/HER2-ER+/HER2+ER-/HER2+ER-/HER2-ER+/HER2-ER+/HER2+ER-/HER2+ER-/HER2-靶向治疗比例0％72％CossettiRJetal.JCO2014doi:10.1200/JCO.2014.57.2461基于肿瘤亚型和诊断年限的复发风险比：基于英国哥伦比亚人群的数据HER2阳性患者发病率(不接受曲妥珠单抗治疗)27,72720,00018,00016,00014,00012,00010,0008,0006,0004,0002,00002000200520102015曲妥珠单抗辅助治疗的出现免于疾病复发的患者年循证医学证据：曲妥珠单抗改变HER2阳性乳腺癌患者预后DawoodS,BroglioK,BuzdarAU,etal.JClinOncol2010;28:92-82008.ASCOAnnualMeeting,Chicago,#6589.MDAnderson数据库一项回顾性分析，评价曲妥珠单抗是否改善HER2阳性转移性乳腺癌患者预后(对比HER2阴性患者)，1991-2007年间入组2091例HER2状态已知的患者主要评价指标为OS，中位随访16.9个月1年OSHER2-(n=1782)75.1%HER2+无H治疗(n=118)70.2%HER2+H治疗(n=191)86.6%P=0.0282008年ASCO大会一项报告，评价了曲妥珠单抗辅助治疗在早期乳腺癌的长期疗效，预测在2005-2015欧盟的5个主要国家中乳腺癌复发情况真实世界回顾性分析：曲妥珠单抗应用于临床后HER2阳性早期乳腺癌预后显著改善所有患者HR阴性患者HR阳性患者ViciP,etal.BreastCancerResTreat2014;147(3):599-607.5年RFS5年RFS5年RFS5年OS5年OS5年OSTETROHER研究：真实世界多中心观察性分析，比较HER2阳性早期乳腺癌患者在前赫赛汀时代与赫赛汀时代的预后，入组10家意大利肿瘤中心的925例的患者，A组(352例)为仅接受辅助化疗的患者，B组(573例)为接受辅助化疗及赫赛汀治疗的患者，主要评价指标为RFS及OS，中位随访时间A组65个月，B组102个月今天，国际指南一致推荐曲妥珠单抗是HER2(+)乳腺癌辅助治疗的基石•目前全球临床应用最广泛的指南•与NCCN指南共同构成了当今乳腺癌治疗的基本框架•欧洲肿瘤内科学会•美国临床肿瘤学会主要内容从HER2被发现到今天HER2检测的指南变迁HER2阳性早期乳腺癌治疗指南变迁要求更严格——ASCO/CAP及中国HER2检测指南更新：原发灶及转移灶均应接受HER2检测主题2007年推荐2013年推荐待测标本所有原发乳腺癌标本和转移灶标本中至少应有一处接受HER2检测所有新诊乳腺癌患者均必须行HER2检测。如果可获得相应组织样本，随后发展为转移性疾病的患者应进行转移灶HER2检测。复发转移灶也应进行HER2检测ASCO/CAP2013.WolffAC,etal.JClinOncol.2013Nov1;31(31):3997-4013.ASCO/CAP2007.WolffAC,etal.JClinOncol.2007Jan1;25(1):118-45.乳腺癌HER2检测指南(2014版).中华病理学杂志2014;43(4):262-267IHC检测流程和判读标准更加准确ASCO/CAP指南变迁2013版CAP指南2007版：30%2007版：任何比例2007版：无染色ASCO/CAP2013.WolffAC,etal.JClinOncol.2013Nov1;31(31):3997-4013.ASCO/CAP2007.WolffAC,etal.JClinOncol.2007Jan1;25(1):118-45.ISH检测流程和判读标准更加准确ASCO/CAP指南变迁2013版–双探针2007版：截断值为1.8和2.2•2007版：双探针检测体系仅根据HER2/CEP17比值评判最终结果。•2013版：需要结合HER2拷贝数评判最终结果。ASCO/CAP2013.WolffAC,etal.JClinOncol.2013Nov1;31(31):3997-4013.ASCO/CAP2007.WolffAC,etal.JClinOncol.2007Jan1;25(1):118-45.ISH判读标准：HER2拷贝数和非整倍体更新越来越多研究和专家认为，单纯通过HER2/CEP17比值，并不能完全准确地判断HER2状态；考察HER2拷贝数同样甚至更加重要。ASCO/CAP2013.Datasupplement.TseCH,etal.JClinOncol.2011Nov1;29(31):4168-74.•CEP17增高的病例中，单纯使用HER2/CEP17比值会导致HER2阳性患者误诊为阴性•而CEP17缺失的病例，则会出现假阳性HER2判定标准的更新：让更多HER2阳性患者能接受并获益于抗HER2治疗ASCO/CAP2013.Datasupplement.中国HER2检测指南也做出了相应的更新：ISH评分标准更准确ISH，双探针HER2拷贝数和非整倍体ASCO/CAP2007.WolffAC,etal.JClinOncol.2007Jan1;25(1):118-45.乳腺癌HER2检测指南(2014版).中华病理学杂志2014;43(4):262-267乳腺癌HER2检测指南(2009版)《中华病理学杂志》,2009(12):836-840新版指南中，HER2/CEP172.0时，需要根据HER2拷贝数决定HER2评分。旧版无此需求举例：HER2/CEP17：3.8/2=1.9(ISH阴性)HER2/CEP17：7.6/4=1.9(ISH阳性)中国HER2检测指南也做出了相应的更新：IHCASCO/CAP2007.WolffAC,etal.JClinOncol.2007Jan1;25(1):118-45.乳腺癌HER2检测指南(2014版).中华病理学杂志2014;43(4):262-267乳腺癌HER2检测指南(2009版)《中华病理学杂志》,2009(12):836-8402009版中国指南、2007版ASCO/CAP指南：要求完整的膜染色对染色模式认识的进步评分标准–IHC更严格异质性处理2007版指南：未作专门处理2009年针对乳腺癌的异质性发表专家小组意见总结与指南：–定义：“如果有超过5%、但少于50%的浸润性肿瘤细胞带有高于2.2的比值，则存在HER2异质性”。2013版指南：–“病理医生在对至少20个细胞计数之前应该扫描整个的ISH切片或使用IHC确定潜在的HER2扩增区域。”–“如果存在第二群细胞有更高的HER2信号数/细胞，并且这群细胞由切片上超过10%的肿瘤细胞组成（通过对ISH或IHC切片的图像分析或视觉观察估算确定），应另对这群细胞中至少20个不重叠的细胞进行计数并报告。”要求对每个异质性的细胞群分别报告阴/阳性、真实的计数值（计数的细胞数、HER2信号数、CEP17信号数等）和该群细胞占所有浸润性肿瘤细胞的比例。2011版未作专门推荐2014版–在ISH计数之前，应该观察整张切片或使用IHC确定可能存在HER2扩增的区域。–即使存在异质性，但只要扩增细胞连续、均质，且占浸润癌10%以上，就应明确报告为ISH阳性。–可补充报告不同细胞群（10%)的计数值（包括计数的细胞总数、HER2拷贝数、CEP17数值、HER2/CEP比值），并报告扩增细胞群占所有浸润癌细胞的比例。中国HER2检测指南2014ASCO/CAP指南变迁主要内容从HER2被发现到今天HER2检测的指南变迁HER2阳性早期乳腺癌治疗指南变迁StGallen专家共识2001-2016StGallen专家共识HER2阳性早期乳腺癌辅助治疗推荐变迁概览200120052007201120132015基于在晚期的卓越疗效，专家组对曲妥珠单抗在辅助治疗的作用表示期待，但不推荐在临床研究以外使用2005年HERA研究及NSABP-B-31和NCCTG-N9831合并分析研究结果相继公布大会报道了曲妥珠单抗辅助治疗在各研究中的疗效基于临床研究结果发布，2006年组委会发布HER2状态作为风险分级必须考虑的参数的共识正式推荐添加曲妥珠单抗于HER2阳性辅助化疗但对于小肿瘤(1cm)(淋巴结阴性,HR+)s患者是否适用仍未明确推荐乳腺癌治疗正式迈向分子分型指导下的个体化治疗时代•HER2阳性患者，肿瘤＞5mm是曲妥珠单抗治疗指征•明确曲妥珠单抗的给药持续时间应为1年多数专家(78.7%)推荐在T6~10mm、N