新药研发过程

新药的研发过程人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉新药研究与开发的历程新药的分类(SFDA)新药开发的一般程序新药研发的六个主要步骤一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立二、临床前研究三、研究新药申请（IND，即申请临床试验）四、临床试验+临床前研究（继续）补充五、新药申请（NDA）六、上市及监测人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉新药研究与开发的历程人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候选化合物药代/安全性批准II期临床注册I期临床发现与优化51015价值贡献度时间：年新药研究与开发各个阶段的价值贡献III期临床假定结构优化修饰200个化合物，每个用于制备、确证、和活性评价费用5万元，共1000万元假定用于临床前和临床试验费用共2000万元人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉新药的分类(SFDA)中药、天然药物注册分类1、未在国内上市销售的中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂;2、未在国内上市销售的来源于植物、动物、矿物等药用物质制成的制剂;3、中药材的代用品;4、未在国内上市销售的中药材新的药用部位制成的制剂;5、未在国内上市销售的从中药、天然药物中提取的有效部位制成的制剂;6、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的复方制剂;7、未在国内上市销售的由中药、天然药物制成的注射剂;8、改变国内已上市销售药品给药途径的制剂;9、改变国内已上市销售药品剂型的制剂;10、改变国内已上市销售药品工艺的制剂;11、已有国家标准的中成药和天然药物制剂。人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉新药的分类(SFDA)化学药品注册分类1、未在国内外上市销售的药品：（1）通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂；（2）天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；（4）由已上市销售的多组份药物制备为较少组份的药物;（5）新的复方制剂；2、改变给药途径且尚未在国内外上市销售的制剂;3、已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品：（1）已在国外上市销售的原料药及其制剂；（2）已在国外上市销售的复方制剂（3）改变给药途径并已在国外上市销售的制剂。4、改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变其药理作用的原料药及其制剂。5、改变国内已上市销售药品的剂型，但不改变给药途径的制剂。6、已有国家药品标准的原料药或者制剂。人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉新药的分类(SFDA)生物制品注册分类1.未在国内外上市销售的生物制品。2.单克隆抗体。3.基因治疗、体细胞治疗及其制品。4.变态反应原制品。5.由人的、动物的组织或者体液提取的，或者通过发酵制备的具有生物活性的多组份制品。6.由已上市销售生物制品组成新的复方制品。7.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的生物制品。8.含未经批准菌种制备的微生态制品。9.与已上市销售制品结构不完全相同且国内外均未上市销售的制品（包括氨基酸位点突变、缺失，因表达系统不同而产生、消除或者改变翻译后修饰，对产物进行化学修饰等）。10.与已上市销售制品制备方法不同的制品（例如采用不同表达体系、宿主细胞等）。11.首次采用DNA重组技术制备的制品（例如以重组技术替代合成技术、生物组织提取或者发酵技术等）。12.国内外尚未上市销售的由非注射途径改为注射途径给药，或者由局部用药改为全身给药的制品。13.改变已上市销售制品的剂型但不改变给药途径的生物制品。14.改变给药途径的生物制品（不包括上述12项）。15.已有国家药品标准的生物制品。人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉新药开发的一般程序待测样品（天然、合成或生物工程产物）生物模型（体外、体内）初筛有活性无活性化学部分临床前药理制剂部分工艺路线质量标准药效学一般药理学毒理学药动学剂型、含量标准、稳定性、溶出度生物利用度临床试验评价Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉发现新药的途径•定向筛选：设计某一特定的疾病模型或观察指标；设计、合成一定结构的化合物进行筛选；•广泛筛选：有目的、有针对性的对大量样品进行广泛的活性筛选，以供进一步研究，如化学药物所用的高通量筛选、生物菌株等的广泛筛选等；•一药多筛：建立模拟人类疾病的动物实验模型，即筛选系统，对每样品进行系统筛选；•药效关系研究：化学结构相似或立体结构相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。（图1-1，1-2）；•新方法、新技术：评价生物活性的新方法、新技术，对于发现新的活性物质致关重要；如对高通量筛选的反思、对现有评价思路的反思和发展（药效、药代效果甚至制剂方法等的综合考量）；•偶然发现。建立在大量的研发工作和细心全面的总结的基础上，如“伟哥”的发现。人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉HSCH2CHCOCH3NCOOH巯甲丙脯酸(Captopril)NCOOHCH2CH2CHNHCOOC2H5CHCOCH3NCOOHCH2CH2CHNHCOOHCHCOCH3NCOOHCH2CH2CHNHCOOC2H5CHCOCH3HH苯丁酯脯酸(Enalapril)MK421苯丁羧脯酸(MK422)苯丁酯环脯酸(HOE498)图1-1主要的血管紧张素转化酶抑制剂的化学结构人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉HH7C3OH2CH2COOCNO2NHH3CCH3COOCH2CH2OC3H7尼鲁的平（Niludipine）NO2NHH3COOCCOOCH3H3CCH3H硝苯吡啶（Nifodipine）尼鲁的平（Nimodipine）NO2NHH3CCH3HCOOCH2CH2OCH3HCOOCH3CH3C图1-2主要二氢吡啶类钙拮抗剂的化学结构人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉新药研发的六个主要步骤一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立二、临床前研究三、研究新药申请（IND，即申请临床试验）四、临床试验+临床前研究（继续）补充五、新药申请（NDA）六、上市及监测人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉一、研发靶标的确立、新药物实体的发现和确立根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或现有临床的经验启发等等确立研发靶标及新药物实体（化学或生物实体）的来源方案天然物的提取和筛选–植物：长春花——长春碱、长春新碱–太平洋红豆杉树——紫杉醇–动物：胰岛素、激素、天花疫苗有机合成和筛选–分子设计合成体外、体内的活性筛选特异性疾病动物模型筛选（药效、药代等）化合物结构优化再评价新化合物实体（NCE）既有药物的分子改造（药物的升级换代）头孢菌素：从第一代发展到第四代，其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强。生物制品实体的设计、发现和筛选其他途径：如既有药物的适应症的拓展和转变、复方的研发等人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉二、临床前研究化学或生物实体的工艺研发及产品制备开发出符合新药申报要求的化合物实体制备工艺研发，并按照该工艺制备足够量的化合物实体(药物)用以临床前试验、临床研究、小规模和大规模制剂制备等等，每一步必须进行质量控制和验证。生物学特性研发及方案确立–药理学–药代动力学–毒理学处方研究–物化性质–最初的处方设计人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉化学或生物实体的工艺研发及产品制备该部分为确立（化学、生物）药物实体后临床前研发的主体工作；该部分研发是系统的体系，需要严格依据相应指导原则等的要求，过程和结果必须符合指导原则、结果必须考虑放大和生产的可能性、药品的有效性和安全性（两方面都必须与既有的类似品种对照）、原料药/制剂/药理药代的过程系统配合和效果融合等等；研发过程中不断的判断宏微观效果、并作方案的调整、优化和再评价，并在不同的阶段作出相应的决策。人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉ProjectevaluationProjectinitationLaboratoryAPI&StandardsAvailableTechnologyTransferInitialresearchProcess&AnalyticalDevelopmentCompleteProductionOfQualificationBatchesAPI’sR&DAvaliable•Patent&literaturereview•Rawmateralsourcing•Establishprojectteam•SyntheticRouteSelection•ProductFormDefinition•ConfirmStrategy•Thedesignedrouterun-throughandcomfirmed•UnitOperationsOptimization(Crystallization,filtration,dryingetc.)•Yield/PurityEfficiencyOptimization•ImpuritiesIdetification/Synthesis•HazardStudiesAndWasteHanding/Recovery•AnalyticalDevelopment/Speciifications•Productionoflabbatches(atleast3batches)•CompilationOfTechnologyInformation•ReceivingLaboratoryVenfication•ImplementationPlannning•ImplementationEngineening•AlltheCTDfilespreparationAPIR&DMILESTONES人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉生物学特性研发及方案确立目的判断一个化合物是否具有足够的安全性和有效性，使之继续成为一个有前景的新药，必须经过全面研究以获得有关药效；如何吸收、在体内的整个分布/积蓄/代谢/排泄的情况；以及如何作用于机体的细胞、组织和器官。参入范围需要应用于新药开发的生物学家、微生物学家、分子生物学家、生物化学家、遗传学家、药理学家、生理学家、药物动力学家、病理学家、毒理学家、统计学家等参与共同完成。人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉生物学特性之药理学与治疗作用有关的主要药效学研究一般药理学研究毒理学研究-急性毒性试验-大鼠长期毒性试验-犬长期毒性试验-皮肤刺激性试验-皮肤过敏试验-致突变试验-生殖毒性试验-致癌试验药物依赖性试验人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉受试样品：API相关事宜；实验动物：离体动物组织、整体动物试验（啮齿动物和非啮齿动物）实验方法：-体外实验：分子水平--酶系统工作-细胞水平：体外细胞培养和样品测试-组织、器官水平-整体动物实验实验分组：空白（模型）对照阳性药对照样品：低剂量、中剂量、高剂量给药方式：静脉注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)；生物统计处理与治疗作用有关的主要药效学研究人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉目的：了解新药主要药效作用以外的广泛药理作用。指导原则：“当发现一种化合物具有某种药理活性时，应进行广泛的动物药理学试验，以测定其是否具有任何可供治疗应用的作用”。“应在机体的主要器官系统上进行综述，以揭示药物的其它作用，不论这种作用是希望的，还是不希望的”。主要观察指标：1、精神神经系统2、心血管系统3、呼吸系统4、其它一般药理学研究人文关怀、专注药研—黄从海博士与大家共勉目的：观察受试样品一次给予动物后所引起的毒性反应和死亡情况。动物：样品：方法：剂量选择给药途径、体积观察指标结果：LD50或最大给药量Note:LD50是半数致死剂量，指在预定时间之内，如96h，导致50%被暴露个体死亡的剂量。常与ED50【半最大效应浓度】配合计算治疗指数LD50/ED50，用以评价药物的安全性，治疗指数大的药物相对安全