四川大学华西医院中国循证医学中心

ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright1李幼平文进王莉四川大学华西医院中国循证医学中心2007-11-29风险管理的方法学研究与实践ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright2内容药物风险管理的一.基本概念二.现状与问题三.研究设计与证据分级四.风险评价方法和证据判读五.风险评价/管理要点六.实践要点七.实例ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright3一、风险(安全性)基本概念1.风险ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright4药物安全性风险大小:•毒性作用：有/无，频率，程度•副作用：有/无，频率，程度以病人为中心安全性(Safety)：与风险对应指特定情况下风险可接受的程度；无绝对安全；常与有效性、适用性和经济性综合判断；思考角度不同，风险可接受程度可能不同(政府、患者和医生)2.药物安全性ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright5ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright63.风险管理的ALARP原则上市前上市后风险水平风险水平不可容忍线不可容忍区ALARP区可忽略线可忽略区•ALARP（aslowasreasonablypracticable,最低合理可行）①若评估的风险在不可容忍区，除特殊情况外，该风险不能被接受；②若评估的风险在可忽略区，该风险可被接受，无需采取安全改进措施；③若评估的风险在ALARP区内，此时需要综合考虑和评价成本－风险－效益，使三者间达到可接受的水平。Source:中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright7药物警戒：150年教训•建立有效的上市后监测系统：处方医生应自发报告所有可疑毒性事件；管理当局收到的常常只是严重可疑ADR的一小部分，无法起到真正警戒作用•迫切需要新的鼓励自愿报告可疑ADR的方法•药物警戒应纳入本科生和研究生的常规课程•应全程监测药品研发到上市的整个生命周期•医药杂志需要开辟专栏讨论相关问题－－Source:Lancet1998;351:1200-1ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright8药物警戒可进一步上升为风险管理，如利用药物流行病学等方法Source:NelsonRC,etal.GoodPharmacovigilancePractices.DrugSafety2002;25:407-414ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright9二、药物风险管理现状与问题•信息不对称，患者常被诱导消费•医生过度追求经济利益，忽视或不清楚相关药物安全有效的真实证据•厂家诱导：广告不实宣传•国内外证据的内在质量与外延性•不同厂家产品质量可能存在差异•缺乏证据1、现状ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright10美国上市后药物安全监测与撤市美国FDA1990－2002年不良反应事件统计0500001000001500002000002500001990199119921993199419951996199719981999200020012002年份例数不良反应例数不良反应例数原因：•ADR报告率↑•保护意识↑•检测手段↑•新药非临床安全性评价有无问题？ArchInternMed.2005;165:1363-1369ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright111961-1995年间UK&US因安全原因撤市药物使用年限分布38.5%24.1%16.9%9.6%ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright12儿童用药：风险是一种说不出的痛•缺乏临床数据(成人试验结果用于儿童)•几乎没有专门针对儿童开发的药品•off-labeluseChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright13例1IncidenceofADRsinchildren(%)Source:ImpicciatoreP,etal.Incidenceofadversedrugreactionsinpaediatricin/outpatients:asystematicreviewandmeta-analysisofprospectivestudies.BrJClinPharmacol2001;52:77-83.ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright14Source:EnsuringtheSafetyofMarketedMedicalDevicesCDRH’sMedicalDevicePostmarketSafetyProgram,FDA,2006例2ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright15例3儿童用药不良事件•研究设计：前瞻性Cohortstudy（n=1120)•在2个科研机构开展•随访：1999年4-5月，共6周•共调查10778个医嘱ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright16儿童用药不良事件Source:JAMA.2001;285:2114-2120ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright172、问题问题1:风险(安全)意识与药物安全性评价•可影响个人行为,例如意识提高则报告率可能提高•可影响市场份额,若公众缺乏正确全面的药物安全信息,其实质是一种社会福利的丧失•可影响安全性证据的再评价(patientcentered)•可影响涉及资源分配的公共政策•管理者应考虑公众的风险意识吗?ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright18问题2：致命的差异与伦理问题•上市前：证据常来自小样本临床试验，研究对象经过严格筛选，观察时期短；更关注有效性；医生经过专门培训;部分厂家伪造数据•上市后：少有厂家继续投资于临床试验或其他研究，缺乏计算ADR率的统计数据；药物使用对象扩大；处方医生多未被培训•有禁忌症或不符合上市前纳入研究对象的人群能否使用该药物？若无替代药品，怎么办？ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright19提高ADR报告新途径：临床试验注册•ChiCTR于7月25日正式成为WHOICTRPPrimaryRegister•全球第4个•发展中国家第1个•WHO陈冯富珍总干事发来贺信•我国中央人民政府官方网站，新华社、健康报等国家媒体报道•作用：1）查重纠错；2）授予国际唯一注册号；是在世界一流杂志发表的前提3）参与临床试验者和公众有权知道所有效果和风险结果4)提高公信度、透明度，接受公众监督ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright20陈冯富珍博士贺信ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright21中央人民政府官方网站•中国和印度加入世卫组织国际临床试验注册平台中央政府门户网站日来源：新华社【字体：大中小】【E-mail推荐】•新华社日内瓦７月２５日电（记者杨伶）世界卫生组织２５日宣布，吸纳中国和印度加入其国际临床试验注册平台，以促进在中印两国实施的临床试验对公众更加负责。•世卫组织在新闻公报中说，中国临床试验注册中心成立于２００５年，是继澳大利亚临床试验注册中心等之后的世界第四个一级注册机构。印度临床试验注册系统则于上周刚刚启动。这些注册机构将向世卫组织国际临床试验注册平台数据库输送信息，以供全球检索。ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright22ChiCTR网站：©Copyright23问题3：如何应对挑战？•人口老龄化与慢性疾病：长期用药，多药合用－－长期安全性？耐药性•正确认识预防为主的意义•患者更关注生命质量：自我保护意识提高，药物安全性标准提高：长期有效性长期安全性长期经济性长期依从性ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright24问题4•上市前评价结果在多大程度上可推广到上市后？•哪些因素/问题影响非临床评价结果的可靠性和可推广性？•有何办法提高上市后评价的可靠性和推广性？•循证医学对提高上市后药品安全性研究有无作用？•发达国家药物警戒数据用于发展中国家的差异：发达国家药物警戒网络健全，发展中国家缺乏；发展中国家的疾病谱和模式可能因环境和基因影响而不同ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright25问题5药物安全性评估不同于有效性评估•对药物风险评估的生物统计学和流行病学方法远不如有效性评估成熟•缺乏药品ADR风险因素估计和验证的标准方法•大多药物ADR数据为自愿报告，无法获取计算发生率的分母人群数量ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright261.药物评价过程药学研究药理学研究毒理学研究上市前临床试验•I-III期临床试验上市后研究•IV期及IV期后研究药品撤市EBM三、药物安全性评价：研究设计与证据分级ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright27•RCT(poorapplication)•队列研究(thebest)•病例对照研究(thebestforrareADR)•生态学研究•病例系列•病例报告(themostcommonevidenceforrecall)2.经典研究设计类型：ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright283.药物安全性评价：探索性流行病学设计类型•系统评价(usuallybebasedonobservationalstudies)若采用系统评价来评估上市后药物安全性，选择文献时应该同时纳入随机对照试验和观察性研究的结果，甚至动物实验结果•巢式病例对照研究•病例队列研究•病例交叉研究•病例－时间－对照研究ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright294.安全性证据分级：不能套用有效性分级标准ChineseEvidence-BasedMedicineCenterChiCC©Copyright30评价AE/安全性的证据分级(供参考)Level研究类型：安全性orADR1a1b1c同质队列研究或病例对照研究的系统评价以人群为基础的队列研究或病例对照研究(可信区间窄）全或无病案系列，大样本多中心RCT2a2b2c小样本RCT临床对照试验或以医院为基础的队列研究以医院为基础的病例对照研究3a3b生态学研究病例系列或病例报告4基于个人经验未经严格论证的专家意见5动物实验或体外实验Source:中国循证医学中心，李幼平，王莉，文进ChineseEvidence-BasedMedicin