第三节 混悬剂

第三节混悬剂wps.cn/mobanCompanyLogo主要内容概述1混悬剂的物理稳定性2混悬剂的稳定剂3混悬剂的制备4混悬剂的质量评价5wps.cn/mobanCompanyLogo混悬剂（suspensions）:指难溶性固体药物以微粒状态分散于介质中形成的非均相液体制剂。混悬剂中药物微粒的粒径一般在0.5~10μm，有时小至0.1μm（纳米级）或大于10μm甚至超过50μm。分散介质多为水，也可用植物油。一、概述一、概述选择混悬剂作为药物剂型的原因：1.需要将难溶性药物制成液体制剂；2.药物的剂量远超过其溶解度而又难以通过增溶的方法制成溶液剂；3.为了使药物产生缓释作用；4.药物在溶液化学性质不稳定而处于固体混悬态性质更稳定；5.药物的溶液有强烈的不适味道，衍生为难溶性混悬粒子后可消除不适味道，提高适口性。wps.cn/mobanCompanyLogo一、概述混悬剂的质量要求：①药物的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求；②混悬剂中微粒的粒径应分布均匀；③粒子的沉降速度应缓慢，沉降后不应有结块现象，振摇后应迅速均匀分散；④黏度适宜、便于倾倒，外用混悬剂应易于涂布注：由于混悬剂中药物分散不均匀，剂量难以准确控制，因此毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。一、概述干混悬剂（drysuspensions）:《中国药典》从1995年版开始收载，它是将难溶性药物制成粉末状物或粒状物，临用时加水振摇即迅速分散成混悬剂。干混悬剂加水分散后应符合混悬剂的质量要求。干混悬剂既有固体制剂的特点，又有液体制剂的优势。wps.cn/mobanCompanyLogo二、混悬剂的物理稳定性1.混悬粒子的沉降2.混悬粒子的荷电与水化3.絮凝与反絮凝4.混悬粒子的结晶增长与转型wps.cn/mobanCompanyLogo二、混悬剂的物理稳定性1.混悬粒子的沉降混悬粒子的沉降速率符合斯托克斯定律（Stokeslaw）:ν=2r²（ρ₁-ρ₂）g/9ŋ式中，ν为粒子的沉降速率（m/s）；r为粒子半径（m）；ρ₁和ρ₂分别为粒子和分散介质的密度（kg/m³）；g为重力加速度（m/s²）；ŋ为分散介质的黏度[kg/(m∙·s)]wps.cn/mobanCompanyLogo二、混悬剂的物理稳定性由Stokes定律可见：粒子越大，粒子和分散介质的密度差越大，分散介质的黏度越小，微粒沉降就越快。微粒沉降速率越快，混悬剂的动力学稳定性越小。由Stokes定律可知增加混悬剂动力学稳定性的主要方法：①减小微粒粒径；②增加分散介质的黏度；③减小微粒与分散介质之间的密度差。wps.cn/mobanCompanyLogoStokes定律表示的是理想条件下粒子沉降的速率，即假设粒子为均匀球体，在稀的分散介质中，沉降时粒子间无干扰，且不受器壁影响。实际上，大部分混悬液粒子形状不规则且浓度较高，因而还计算结果仅供参考。二、混悬剂的物理稳定性wps.cn/mobanCompanyLogo二、混悬剂的物理稳定性AddYourTitleAddYourTitleAddYourTitle混悬剂中的微粒可因本身解离或吸附分散介质中的离子而带电，形成如溶胶一样的双电层结构，具有ζ电位。由于微粒表面带电，水分子在微粒周围形成水化膜，这种水化作用随双电层厚度而改变。微粒荷电使微粒间产生排斥作用，加之水化膜的存在，防止了微粒间的相互聚结，使混悬剂稳定。2.混悬粒子的荷电与水化2.混悬粒子的荷电与水化向混悬液中加入少量电解质，可以使双电层变薄，ζ电位降低，会影响混悬剂的稳定性并产生絮凝。对电解质的敏感性大小：疏水性药物混悬剂的微粒亲水性药物混悬剂的微粒原因：前者水化作用弱，后者本身有一定的水化作用。二、混悬剂的物理稳定性3.絮凝与反絮凝混悬剂的微粒由于分散度大而具有较大的总表面积，因而具有较强的表面自由能。根据能量最低原理，这些处于高能状态的粒子有降低表面自由能的趋势。表面自由能的变化可用下式表示：ΔF=σΔA式中，ΔF为表面自由能改变值；ΔA微粒总表面积的改变值；σ为固液界面张力。二、混悬剂的物理稳定性3.絮凝与反絮凝对一定的混悬剂σ是不变的，因此要降低系统的表面自由能F只有通过减小总表面积A，即混悬剂微粒有聚集结块的趋势。二、混悬剂的物理稳定性二、混悬剂的物理稳定性粒子（为）降低表面自由能F则减小总表面积A即产生聚集结块为防止结成难分的硬块则加入适量电解质形成絮凝状的聚集体3.絮凝与反絮凝絮凝（flocculation）：混悬微粒形成疏松絮凝状聚集体的过程称为絮凝，加入的电解质称为絮凝剂。为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ电位的绝对值在20~25mV范围，使其恰好能产生絮凝作用。絮凝剂主要是具有不同价数的电解质，其中絮凝作用的大小：阴离子阳离子。絮凝状态有以下特点：沉降速率快，有明显的沉降面，沉降体积大且疏松，沉降后经振摇粒子能迅速重新分散成均匀的混悬状态。二、混悬剂的物理稳定性反絮凝（deflocculation）：混悬剂中的粒子处于絮凝态时，再加入适宜的电解质，使絮凝态变为非絮凝状态，这一过程称为反絮凝。加入的电解质称为反絮凝剂。注：絮凝剂与反絮凝剂所使用的电解质相同，只是由于用量不同而产生不同的作用。二、混悬剂的物理稳定性3.絮凝与反絮凝混悬剂的微粒在一定条件下能否稳定取决于微粒之间相互作用的位能。斥力位能和引力位能都是粒子间距的函数（图3-5）：二、混悬剂的物理稳定性3.絮凝与反絮凝图中A线表示粒子间的斥力位能；B线表示粒子间的引力位能；C线表示粒子间的总位能。二、混悬剂的物理稳定性4.混悬粒子的结晶增长与转型在放置过程中，混悬剂中药物微粒大小与数量在不断变化：小的微粒数目不断减少，大的微粒不断增大，使微粒的沉降速率加快，结果必然影响混悬剂的稳定性。二、混悬剂的物理稳定性研究结果发现，其溶解度与微粒大小有关。药物的微粒小于0.1μm时，这一规律可以用OswaldFreundlich方程式表示：式中，S₁，S₂分别是半径为r₁,r₂的药物溶解度；σ为表面张力；ρ为固体药物的密度;M为相对分子质量;R为摩尔气体常数；T为热力学温度二、混悬剂的物理稳定性4.混悬粒子的结晶增长与转型由上式可知，当药物处于微粉状态时，若r₁r₂,则S₂S₁。转型：对于多晶型药物的混悬剂，在放置过程中，药物的亚稳定晶型与稳定晶型发生相互转变，称为转型。二、混悬剂的物理稳定性1.润湿剂2.助悬剂3.絮凝剂与反絮凝剂三、混悬剂的稳定剂1.润湿剂作用：主要是降低药物微粒与液体分散剂介质之间的界面张力，使其易被润湿与分散。常用的润湿剂多为表面活性剂，其HLB值在7～11，如聚山梨酯类、聚氧乙烯蓖麻油类、泊洛沙姆等。甘油、乙醇等溶剂也有润湿的效果。三、混悬剂的稳定剂2.助悬剂作用:主要是增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速率，同时增加微粒的亲水性。助悬剂包括的种类很多，其中有低分子化合物，高分子化合物和一些表面活性剂。常用的助悬剂:I.低分子助悬剂;II.高分子助悬剂:①天然的高分子助悬剂;②合成或半合成高分子助悬；③硅藻土;④触变胶三、混悬剂的稳定剂三、混悬剂的稳定剂1.低分子混悬剂:如甘油、糖浆等，在外用混悬剂中常加入甘油。2.①天然高分子助悬剂：主要是树胶类，如阿拉伯胶、西黄蓍胶等，还有植物多糖类，如海藻酸钠、琼脂、淀粉浆等。②合成或半合成高分子助悬剂：纤维素类、卡波姆、聚维酮、葡聚糖等。特点：大多数性质稳定，受pH影响小，但应注意某些助悬剂能与药物或其他附加剂有配伍变化。wps.cn/mobanCompanyLogo③硅藻土：天然的含水硅酸铝，不溶于水或酸，但在水中膨胀，体积增加约10倍，形成高黏度并具有触变性和假塑性的凝胶，在pH7时，膨胀性更大，黏度更高，助悬效果更好。④触变胶：利用触变胶的触变性，即凝胶与溶胶恒温转变的性质，静置时形成凝胶防止微粒沉降，振摇时变为溶液有利于倒出。使用触变性助悬剂有利于混悬剂的稳定。三、混悬剂的稳定剂3.絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂：使混悬剂产生絮凝作用的附加剂。作用：主要是适当降低混悬剂微粒的ζ电位的绝对值，使微粒发生絮凝，形成疏松的聚集体。反絮凝剂：产生反絮凝作用的附加剂。作用：主要是升高微粒的ζ电位的绝对值，使粒子间的静电排斥力增强，维持粒子的分散状态，防止发生聚集絮凝。絮凝剂与反絮凝剂均为电解质。三、混悬剂的稳定剂㈠分散法㈡凝聚法㈢干混悬剂的制备㈣纳米混悬剂的制备四、混悬剂的制备㈠分散法分散法是将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度、再分散于分散介质中制备混悬剂的方法。①对于亲水性药物，一般应先将药物粉碎到一定细度，再加适量液体分散介质湿研，研磨到适宜的分散度，最后加入处方中的剩余液体至全量；②对于疏水性药物，不易被水湿润，必须先加一定量的湿润剂与药物研均后再加液体研磨混匀。四、混悬剂的制备㈡凝聚法1.物理凝聚法：将分子或离子状态分散的药物溶液加入另一分散介质中凝聚成混悬液的方法。2.化学凝聚法:用化学反应法使两种药物生成难溶性的药物微粒，再混悬于分散介质中制备混悬剂的方法。四、混悬剂的制备㈢干混悬剂的制备干混悬剂是在固体状态下制备的。可将主药与筛选好的辅料直接混合后分装，也可制成颗粒后分装。四、混悬剂的制备㈣纳米混悬剂的制备纳米混悬剂：是一种可解决难溶性药物生物利用度低的新型混悬剂，是将药物通过粉碎或控制析晶技术制成纳米晶体，不借助任何载体，仅依靠表面活性剂的稳定作用分散在水中形成粒径在100～1000nm的混悬剂。特点：纳米混悬剂具有良好的稳定性和安全性，生物利用度高，易实现静脉注射给药。常见的制备方法有以下几种：四、混悬剂的制备①溶剂扩散法：将难溶性药物溶解到与水互溶的有机溶剂中，然后将溶液在搅拌下注入含有表面活性剂的水中，再除去有机溶剂后即得到纳米混悬剂。特点：此法简单，成本低，不需昂贵设备，但有机溶剂的残留限制了其应用。②球磨法：把药物分散到表面活性剂水溶液中，然后与研磨介质如氧化锆珠在球磨机长时间研磨，形成纳米混悬剂。缺点：由球磨带来的金属污染严重。四、混悬剂的制备③高压均质法：直接将药物粉末分散到表面活性剂的水溶液中，先用高速剪切乳化机搅拌均匀，然后用高压均质机匀化形成纳米混悬剂。优点：❶适用于大多数难溶性药物；❷所得产品粒径小，分布均匀；❸不使用有机溶剂；❹几乎不存在金属污染；❺工艺简单，条件易控制，容易实现大规模工业生产。四、混悬剂的制备㈠微粒大小的测定㈡沉降容积比的测定㈢絮凝度的测定㈣再分散性的测定㈤ζ电位测定㈥流变学性质测定五、混悬剂的质量评价㈠微粒大小的测定的必要性：混悬剂中微粒的大小不仅关系到混悬剂的质量和稳定性，也会影响混悬剂的药效和生物利用度。≪中国药典≫2010年版规定了三种测定药物制剂粒子大小或粒度分布的方法：第一法(显微镜法)和第二法(筛分法)及第三法(光散射法)。第一法和第二法用于测定药物制剂粒子的大小和限度，第三法用于测定粒度分布。在研究中还常用库尔特技术法、电子显微镜法、Stokes沉降法等。四、混悬剂的质量评价㈡沉降容积比的测定沉降容积比：指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。测定方法：将混悬剂放于量筒中，混匀，测定混悬剂的起始高度H。,静置一段时间后，观察沉降面不再改变时沉降物的最终高度H，按下式计算其沉降容积比F:F=H/H。F值在0~1之间，F值愈大代表混悬剂越稳定。四、混悬剂的质量评价㈢絮凝度的测定絮凝度β是比较混悬剂絮凝程度的重要参数，表示由絮凝所引起的沉降容积比增加的倍数。用下式表示：β=F/F∞式中，F为絮凝混悬剂的沉降容积比；F∞为无絮凝混悬剂的沉降容积比。例：F∞值为0.15,F值为0.75，则β=5.0β值越大代表絮凝效果越好四、混悬剂的质量评价㈣再分散性的测定再分散性:指沉降物重新分散的性质。测定方法:将混悬剂置于100mL量筒内，以20r/min的速度转动，经过一定时间的旋转，量筒底部的沉降物应重新均匀分散，说明混悬剂再分散性好。四、混悬剂的质量评价㈤ζ电位测定ζ电位的大小可表明混悬剂的存在状态。一般ζ电位绝对值在20~25MV时，混悬剂呈絮凝状态;