核苷酸

主要内容概述第一节嘌呤核苷酸的代谢第二节嘧啶核苷酸的代谢核苷酸是核酸的基本结构单位。人体内的核苷酸主要由机体细胞自身合成。因此，与氨基酸不同，核苷酸不属于营养必需物质。概述作为核酸合成的原料体内能量的利用形式参与代谢和生理调节组成辅酶活化中间代谢物一、核苷酸的生物功能AMP尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)二、核酸的消化与吸收食物核蛋白蛋白质核酸（RNA及DNA）胃酸核苷酸胰核酸酶核苷磷酸胰、肠核苷酸酶碱基戊糖核苷酶三、分子组成碱基(base)：嘌呤碱，嘧啶碱戊糖(ribose)：核糖，脱氧核糖磷酸(phosphate)嘌呤嘧啶嘌呤N-9或嘧啶N-1与核糖C-1通过β-N-糖苷键相连形成核苷(ribonucleoside)。核苷NNNN9NH2OOHOHHHHCH2OHH1'2'糖苷键核苷或脱氧核苷与磷酸通过酯键结合构成核苷酸(ribonucleotide)或脱氧核苷酸(deoxyribonucleotide)。核苷酸(ribonucleotide)NNNN9NH2OOHOHHHHCH2H1'2'OPO-HOO糖苷键酯键P-OO-ONNNNNH2OHOHHHHCH2HOPOO-OPOO-O5′-磷酯键脱氧腺嘌呤二磷酸(dADP)脱氧腺嘌呤三磷酸(dATP)脱氧腺嘌呤核苷脱氧腺嘌呤一磷酸(dAMP)多磷酸核苷酸第一节嘌呤核苷酸的代谢MetabolismofPurineNucleotides主要内容一、嘌呤核苷酸的合成二、嘌呤核苷酸的分解三、核苷酸的抗代谢物四、脱氧核糖核苷酸的生成嘌呤核苷酸的结构GMPAMP一、嘌呤核苷酸的合成代谢从头合成途径(denovosynthesis)补救合成途径(salvagesynthesis)利用磷酸核糖、氨基酸、一碳单位及二氧化碳等简单物质为原料，经过一系列酶促反应，合成嘌呤核苷酸的途径。合成器官：肝、小肠和胸腺，而脑、骨髓则无法进行此合成途径。亚细胞：胞质（一）嘌呤核苷酸的从头合成1.定义2.合成部位3合成原料ATP氨基酸：天冬氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸一碳单位：N5N10-甲炔四氢叶酸、N10-甲酰四氢叶酸CO2核糖-5/-磷酸4.嘌呤碱合成的元素来源甲酰基（一碳单位）CO2天冬氨酸甘氨酸甲酰基（一碳单位）谷氨酰胺（酰胺基）5.从头合成过程（1）IMP的合成（2）AMP和GMP的生成R-5-P（核糖-5/-磷酸）ATPAMPPRPP合成酶PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）在谷氨酰胺、甘氨酸、一碳单位、二氧化碳及天冬氨酸的逐步参与下IMPAMPGMPH2N-1-R-5´-P（5´-磷酸核糖胺）谷氨酰胺谷氨酸酰胺转移酶R-5-P（核糖-5/-磷酸）PP-1-R-5-P（磷酸核糖焦磷酸）①磷酸核糖的活化——PRPP的生成（PRPP合成酶）IMP生成总反应过程①腺苷酸代琥珀酸合成酶③IMP脱氢酶②腺苷酸代琥珀酸裂解酶④GMP合成酶AMP和GMP的生成AMPADPATPADPATP腺苷激酶ADPATP激酶GMPGDPGTPADPATP鸟苷激酶ADPATP激酶ATP和GTP的生成•嘌呤核苷酸是在磷酸核糖分子上逐步合成的。•IMP的合成需5个ATP，6个高能磷酸键。AMP或GMP的合成又需1个ATP。6.嘌呤核苷酸从头合成特点7.从头合成的调节R-5-PATPPRPP合成酶PRPP酰胺转移酶PRAIMP腺苷酸代琥珀酸AMPADPATPXMPGMPGDPGTP++_____IMP腺苷酸代琥珀酸XMPAMPADPATPGMPGDPGTPATPGTP__++调节方式：反馈调节和交叉调节（1）R-5-P对PRPP合成酶有正性调节作用，PRPP对酰胺转移酶有正性调节作用（3）ADP、GDP对PRPP合成酶有负性调节作用（2）AMP、GMP、IMP对PRPP合成酶和酰胺转移酶有负性调节作用（5）ATP促进GMP的生成，GTP促进AMP的生成（4）AMP抑制IMP向AMP的转变，GMP抑制IMP向GMP的转变利用体内游离的嘌呤或嘌呤核苷，经过简单的反应，合成嘌呤核苷酸的过程，称为补救合成途径。（二）嘌呤核苷酸的补救合成途径1.定义腺嘌呤磷酸核糖转移酶(adeninephosphoribosyltransferase,APRT)次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(hypoxanthine-guaninephosphoribosyltransferase,HGPRT)腺苷激酶(adenosinekinase)2.参与补救合成的酶腺嘌呤+PRPPAMP+PPiAPRT3.合成过程次黄嘌呤+PRPPIMP+PPiHGPRT鸟嘌呤+PRPPHGPRTGMP+PPiNNNNNH2OOHOHHHHCH2OHHNNNN9NH2OOHOHHHHCH2H1'2'OPO-HOO腺嘌呤核苷腺苷激酶ATPADPAMP腺苷激酶ATPADP4.补救合成的生理意义补救合成节省从头合成时的能量和一些氨基酸的消耗。体内某些组织器官，如脑、骨髓等只能进行补救合成。自毁容貌征自毁容貌征由于次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的遗传缺陷引起的。缺乏该酶使得次黄嘌呤和鸟嘌呤不能转换为IMP和GMP，而是降解为尿酸，过量尿酸将导致Lesch-Nyhan综合症。此种疾病是一种X染色体隐形连锁遗传缺陷，见于男性。患者表现为尿酸增高及神经异常。如脑发育不全、智力低下、攻击和破坏性行为。1岁后可出现手足徐动，继而发展为肌肉强迫性痉挛，四肢麻木，发生自残行为，常咬伤自己的嘴唇、手和足趾。（三）嘌呤核苷酸的相互转变IMPAMP腺苷酸代琥珀酸XMPGMPNH3在核苷二磷酸水平上进行（N代表A、G、U、C等碱基）（四）脱氧核苷酸的生成dNDP+ATP激酶dNTP+ADP二磷酸脱氧核苷NDPdNDP二磷酸核糖核苷NADP+NADPH+H+核苷酸还原酶，Mg2+还原型硫氧化还原蛋白-(SH)2氧化型硫氧化还原蛋白SS硫氧化还原蛋白还原酶(FAD)（五）嘌呤核苷酸的抗代谢物•嘌呤核苷酸的抗代谢物是一些嘌呤、氨基酸或叶酸等的类似物。嘌呤类似物氨基酸类似物叶酸类似物6-巯基嘌呤6-巯基鸟嘌呤8-氮杂鸟嘌呤等氮杂丝氨酸等氨蝶呤氨甲蝶呤等•6-巯基嘌呤的结构（1）嘌呤类似物次黄嘌呤(H)6-巯基嘌呤(6-MP)6-MP作用机制（1）反馈抑制PRPP酰胺转移酶而干扰磷酸核糖胺（PRA）的形成，从而阻断嘌呤核苷酸的从头合成（2）抑制IMP转变为AMP及GMP（3）通过竞争抑制，影响次黄嘌呤－鸟嘌呤磷酸核糖转移酶的作用，阻止补救合成途径（2）氨基酸类似物氮杂丝氨酸为谷氨酸胺类似物，可干扰谷氨酸胺在嘌呤核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸合成。氮杂丝氨酸谷氨酸胺（3）叶酸类似物氨喋呤及甲氨喋呤：竞争性抑制FH2还原酶FH2及FH4一碳单位C2、C8嘌呤不能合成核酸合成障碍肿瘤细胞生长受抑甲酰甘氨酰胺核苷酸（FGAR）PRPP谷氨酰胺（Gln）=PRA甘氨酰胺核苷酸（GAR）==甲酰甘氨脒核苷酸（FGAM）5-氨基异咪唑-4-甲酰胺核苷酸（AICAR）=5-甲酰胺基咪唑-4-甲酰胺核苷酸（FAICAR）IMP次黄嘌呤（H）PRPPPPi=AMPPRPPPPi=腺嘌呤（A）GMP=PRPPPPi鸟嘌呤(G)6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP6-MP氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸氮杂丝氨酸MTXMTX目录二、嘌呤核苷酸的分解代谢核苷酸核苷核苷酸酶Pi核苷磷酸化酶碱基1-磷酸核糖嘌呤碱的最终代谢产物AMPGMPH（次黄嘌呤）GX（黄嘌呤）黄嘌呤氧化酶黄嘌呤氧化酶痛风症患者血中尿酸含量升高，当超过8mg/100ml时，尿酸盐晶体即可沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾病。痛风症多见于成年男性，其原因尚不完全清楚，可能与嘌呤核苷酸代谢酶的缺陷有关。由于HGPRT活性降低，限制了嘌呤核苷酸的补救合成途径，从而有利于尿酸的生成。痛风症痛风症的治疗机制鸟嘌呤次黄嘌呤黄嘌呤尿酸黄嘌呤氧化酶别嘌呤醇O第二节嘧啶核苷酸的代谢一、嘧啶核苷酸的合成代谢二、嘧啶核苷酸的分解代谢一、嘧啶核苷酸的合成从头合成途径(denovosynthesispathway)补救合成途径(salvagesynthesispathway)嘧啶核苷酸的结构（一）嘧啶核苷酸的从头合成先合成嘧啶环，然后嘧啶环再与磷酸核糖连接生成嘧啶核苷酸。1.嘧啶合成的元素来源氨基甲酰磷酸天冬氨酸嘧啶碱合成的原料来自谷氨酰胺、CO2和天冬氨酸2.合成过程（1）尿嘧啶核苷酸的合成谷氨酰胺+HCO3-氨基甲酰磷酸合成酶II2ATP2ADP+Pi谷氨酸+氨基甲酰磷酸CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶合成CPS-ICPS-II肝细胞线粒体中氨N-乙酰谷氨酸胞液（所有细胞）谷氨酰胺无分布氮源变构激活剂功能尿素合成嘧啶合成氨基甲酰磷酸合成酶I、II的区别（2）胞嘧啶核苷酸的合成ATPADP尿苷酸激酶UDP二磷酸核苷激酶ATPADPUTPCTP合成酶谷氨酰胺ATP谷氨酸ADP+Pi（3）dTMP：由dUMP经甲基化而成TMP合酶N5,N10-甲烯FH4FH2FH2还原酶FH4NADP+NADPH+H+dUMP脱氧胸苷一磷酸dTMPUDP脱氧核苷酸还原酶dUDPdCMP水解脱氨基从头合成的调节---ATP+CO2+谷氨酰胺氨基甲酰磷酸UMP氨基甲酸天冬氨酸UTPCTP天冬氨酸嘌呤核苷酸ATP+5-磷酸核糖嘧啶核苷酸PRPP-（二）嘧啶核苷酸的补救合成嘧啶+PRPP磷酸嘧啶核苷+PPi嘧啶磷酸核糖转移酶尿嘧啶核苷+ATP尿苷激酶UMP+ADP胸腺嘧啶核苷+ATP胸苷激酶TMP+ADP（三）嘧啶核苷酸的抗代谢物•嘧啶类似物胸腺嘧啶(T)5-氟尿嘧啶(5-FU)嘧啶、氨基酸或叶酸的类似物5-氟尿嘧啶(5-FU)本身并无生物学活性，必须在体内转变成一磷酸脱氧氟尿嘧啶核苷（FdUMP）及三磷酸脱氧氟尿嘧啶核苷（FUTP）之后才能发挥作用。FdUMP与dUMP结构相似，是胸苷酸合酶的抑制剂，使dTMP合成受到阻断。FUTP可以FUMP的形式掺入RNA分子，破坏了RNA的结构与功能。UMPUTPCTPCDPdCDPUDPdUDPdUMPdTMP氮杂丝氨酸阿糖胞苷氨甲碟呤5-氟尿嘧啶某些改变了核糖结构的核苷类似物二、嘧啶核苷酸的分解代谢嘧啶碱1-磷酸核糖嘧啶核苷酸核苷核苷酸酶PPi核苷磷酸化酶胞嘧啶NH3尿嘧啶二氢尿嘧啶H2OCO2+NH3β-丙氨酸胸腺嘧啶β-脲基异丁酸β-氨基异丁酸H2O丙二酸单酰CoA乙酰CoATAC肝尿素甲基丙二酸单酰CoA琥珀酰CoATAC糖异生