肾功能障碍患者药物剂量调整

肾功能障碍患者药物剂量调整药物的体内过程静脉用药口服用药其它途径用药(直肠、吸入)血液循环脂肪、细胞内外液有/无药理活性的代谢物肾脏胆汁皮肤和肺透析生物利用度分布容积生物转化消除血药浓度-时间曲线治疗浓度底线中毒浓度底线起效时间达峰时间持续时间吸收分布消除峰浓度时间血药浓度峰值、谷值和稳态血药浓度时间血药浓度半衰期与稳态的关系肾脏是药物代谢的重要器官肾脏易受各种药物或毒物的损害根据肾功能情况选择合适的药物种类和剂量肾脏vs药物23133内容肾衰对药物代谢的影响及用药调整血液净化患者药物的调整肾衰时抗感染药物调整肾衰对药物代谢的影响肾衰对药物代谢和清除的影响主要是肾脏对原形药和代谢产物排泄情况的改变药物的吸收：胃肠道水肿，毒素潴留，影响吸收药物的分布：低蛋白血症，毒素影响药物蛋白结合位点，游离型药物浓度高。药物的排泄：肾小球滤过功能减退，肾小管分泌减少，药物半衰期延长。肾衰时药物的调整策略整体把握患者病情判断肾功能损害程度进行药物的调整监测血药浓度重新评价药物的效果和副作用维持足够的疗效，最大限度的减低副作用患者病情的整体把握患者的现病史、既往史、个人史尤其是用药史及药物过敏史详细的体格检查，如身高、体重、身体水潴留状态、慢性肝病表现等结合临床辅助检查判断肾功能损害程度患者的尿量血清肌酐、尿素氮内生肌酐清除率肾功能损伤多以肌酐清除率表示Cockcroft-Gault公式：CCr=(140-年龄)×BW(kg)/72×SCr(mg/dl)女性：CCrX0.85药物的调整药物分为：肾功能损害时仍能正常给药肾功能损害后应禁用的药物肾功能损害后应调整用药方法或剂量药物种类选择药物剂量调整药物的调整：检查正在使用的药物，停掉不再需要的药物准备使用的药物确实是必要的尽量选择非肾脏排泄或双通道途径排泄的药物分析药物的相互作用：所选药物与正在使用的药物不产生不良相互作用，不使毒性增加。药物种类选择※应尽量选择肾毒性小或无肾毒性的药物，药物及其代谢产物对肾脏及其他系统毒性小。※如果不能避免，应监测药物浓度，监测肾功能变化。药物种类选择减少给药剂量延长药物使用间期减量+延长间期透析后补充药物调整方法方法：药物调整方法减少给药剂量延长药物使用间期减量+延长间期透析后补充药物剂量调整药物及其代谢产物非经肾脏途径排泄，无需调整剂量药物及其代谢产物主要经肾脏途径排泄，则需要调整剂量确定负荷剂量许多药物需要给予一个负荷剂量以迅速达到有效的治疗血药浓度。肾功能不全时,负荷剂量是否需要调整取决于药物分布容积的变化。修正的负荷剂量=通常的负荷剂量×病人的Vd正常人Vd负荷剂量=Cinitial×VdCinitial:开始要达到的目标血药浓度Vd:药物分布容积(L/kg)确定维持剂量维持剂量指维持稳定有效血药浓度的药物剂量。维持剂量=平均血药浓度×药物的清除率维持剂量调整：根据Ccr粗略估计根据血清肌酐根据肾小球滤过率和肾脏排泄率根据半衰期根据教科书、文献、厂商推荐确定维持剂量每次剂量不变，改变给药间期适用于治疗窗较宽的药物适用于半衰期较短的药物给药间期不变，改变每次剂量适用于治疗窗较窄的药物适用于半衰期较长的药物同时改变给药间隔和每次剂量调整后的维持剂量=通常的维持剂量×病人的清除率通常的清除率根据肾衰程度粗略估计粗略估计Ccrml/min41-6010-4010Scrμmol/L177177-884884药物用量正常量%75-10051-7525-50根据血肌酐调整药物剂量假设前提药物全部经肾脏排泄药物的代谢产物非肾排泄或无毒无活性延长给药间期病人用药间期=正常人用药间期×病人Scr(mg/dl)减少每次剂量病人所需剂量=正常人剂量／病人Scr(mg/dl)根据肾小球滤过率假设前提药物经肾脏排泄的百分数（fe）不变;公式中fe可从药理学书籍中获得；药物的代谢产物没有活性也没有毒性；肾脏病对药物代谢没有影响；药物的总体清除率和GFR成正比。首先计算药物调整因子QQ=1-[fe×(1-）]正常GFR病人GFR每次剂量不变，延长用药间隔用药间隔=正常间隔÷Q用药间隔不变，减少每次剂量每次剂量=正常剂量Q同时改变用药间隔和用药剂量每次剂量=(正常剂量Q选定间隔)/正常间隔根据肾小球滤过率根据半衰期调整药物剂量假设前提药物代谢产物无活性、无毒、非肾排泄延长给药间隔，每次剂量不变给药间隔=正常间隔(T1/2肾衰/T1/2正常)减少每次剂量，给药间隔不变每次剂量=正常剂量(T1/2正常/T1/2肾衰)同时改变每次剂量和给药间隔每次剂量=正常剂量(T1/2正常/T1/2肾衰)(选定间隔/正常间隔)参考教科书、文献和厂商推荐可参考的书目美国医师学院出版的《成人药物剂量调整指南》美国医院药师协会出版的《药物信息》BrennerBM主编的《肾脏病学》OwenWF主编的《透析与移植》各种期刊数据库文献、临床实践指南厂商推荐机体对药物的敏感性千差万别，影响药物的代谢的因素很多。上述公式的使用受严格条件限制，不能盲目照搬套用书本上总结的也是某药物的一般规律临床病人复杂多样，必须个体化考虑要考虑药物-药物相互作用要考虑药物-食物相互作用注意治疗药物监测治疗药物监测TherapeuticDrugMornitoring，TDM又称为临床药代动力学监测ClinicalPharmacokineticMornitoring,CPM定义：通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。TDM的临床意义使给药方案个体化诊断和处理药物过量中毒进行临床药代动力学和药效学的研究，探讨新药的给药方案节省患者治疗时间，提高治疗成功率降低治疗费用避免法律纠纷药物调整总结病史、体检、评价肾功能明确药物的正常起始量和维持量剂量调整药物确定药物的种类和剂量减少每次用量增加用药间隔监测重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用决定是否进行血药浓度检测病史、体检、评价肾功能明确药物的正常起始量和维持量剂量调整药物确定药物的种类和剂量减少每次用量增加用药间隔监测重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用检查药物间的相互作用病史、体检、评价肾功能明确药物的正常起始量和维持量剂量调整药物确定药物的种类和剂量减少每次用量增加用药间隔监测重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用病史、体检、评价肾功能明确药物的正常起始量和维持量剂量调整药物确定药物的种类和剂量减少每次用量增加用药间隔监测重新评价和调整剂量检查药物间的相互作用23133内容肾衰对药物代谢的影响及用药调整血液净化患者药物的调整肾衰时抗感染药物调整血液净化患者药物治疗的特点病情危重复杂急性肾衰竭、急性重症坏死性胰腺炎、脓毒血症、多器官功能衰竭等。需要多种药物治疗抗微生物药物、抗心律失常药物、血管活性药物、抗神经精神疾病药物、化疗药物等。体内环境紊乱、酸碱失衡药物剂量不足或过量可影响疗效及患者生命血液净化患者药物的调整CBP完成其有效治疗的同时对药物也起到清除作用。因此在CBP治疗的同时要保证药物治疗的有效性与安全性。影响CBP病人药物代谢及药效的因素：药物因素血液净化的方式及相关参数病人因素CRRT中影响药物代谢因素吸收：CRRT治疗时因患者病情危重，大多数药物为静脉给药，如口服给药，胃肠道功能、酸碱度、肝脏功能可能影响药物吸收。分布：和表观分布容积（Vd）有关，Vd一般为一不变常数，但有文献认为，重症患者氨基糖苷类Vd可增加25%。转化：主要和肝脏功能有关。清除：肾脏清除、非肾脏清除、体外清除。药物因素一、药物清除途径：CLT=CLR+CLNR+CLERCLT：总清除率CLR：肾脏清除率CLNR：非肾脏清除率CLER：体外清除率非肾脏清除：胆道、呼吸道、皮肤等体外清除：透析、滤过、灌流、吸附、置换等若局部药物清除占总清除率的25~30%以上，局部清除的改变则具有重要临床意义。主要由非肾脏途径清除的药物，CRRT对其清除影响小，一般无需调整药物剂量。如药物主要经肾脏清除，CRRT一般也可将其清除，需按照CRRT剂量调整药物剂量。药物因素一、药物清除途径：二、血浆蛋白结合率：血浆蛋白结合率的高低，影响药物在体内的分布和转运速度，作用强度及清除速率。大部分药物的分子量在500Da以下（少数分子量较大，如万古霉素为1448Da）白蛋白分子量约为60000Da，只有不与蛋白结合的游离药物可通过透析或滤过被清除。血浆蛋白结合率高的药物，由于药物-蛋白结合的复合物分子量多大于60000Da，因此无论传统血透还是CBP，其清除效率均较差。药物因素二、血浆蛋白结合率：如果药物蛋白结合率高，又主要经肾脏清除，CRRT剂量大小与药物剂量密切相关，当CRRT剂量较小时，需谨防药物蓄积中毒。如果药物蛋白结合率高，但主要经非肾脏途径清除，CRRT治疗时一般可按照常规计量给药，而与CRRT剂量无关。药物因素三、药物分布容积（Vd）：Vd为一数学概念，是假设药物以血浆浓度均匀分布于机体的水容积。Vd(L/kg)=药物剂量(mg/kg)/药物血浆浓度(mg/L)Vd过大，可能在特定组织或器官中蓄积。CBP由于治疗时间的延长，可为组织与血管间药物转移提供时间，因而可显著影响该类药物的总体清除效率。药物因素血液净化方式及相关参数血液净化方式：不同方式药物清除率的不同，取决于透析液或血滤置换液的流量、超滤率及血流量的大小。CVVH、CVVHDF药物清除率优于CVVHD血液净化参数：CAVH/CVVH/SCUF：滤器特性、超滤率CAVHD/CVVHD：滤器特性、透析液流量CAVHDF/CVVHDF：滤器特性、透析液流量、超滤率此外：血流量滤器对药物清除的影响影响CBP药物清除的主要因素：超滤率滤器的筛选系数（SC,sievingcoefficient）一些研究证实丁胺卡那、亚胺培南、万古霉素等在CBP时药物清除率与超滤率呈正相关。由于血滤过程中滤器的凝血、搬运病人导致治疗中断和除水量的变化都可影响超滤率，导致实际CBP时超滤率可变性较大，目前临床CBP治疗过程中，往往假定超滤率不变，这样常导致计算所得的药物清除率高于实际值。滤器的筛选系数SC：为超滤液中药物浓度与滤器前血浆药物浓度的比值，是药物透过滤器膜的能力的一个定量指标。因只有游离药物可被滤器清除，许多药物的SC近似于药物的血浆非蛋白结合率。理论上SC=1-血浆蛋白结合率SC越高，表明血液净化治疗清除的药物越多，SC接近100%，提示药物近乎可自由通过滤器膜。滤器对药物清除的影响研究表明，实际测定的SC与理论推算并无明显差异。然而有一些药物的SC值与血浆非蛋白结合率相差较大，因此单纯以药物的血浆非蛋白结合率预计SC，进而预计药物的清除率必然与实际情况发生偏差。此外SC值还受滤器膜成分的影响。滤器对药物清除的影响CRRT治疗参数CRRT方式：药物清除以对流为主，还是以弥散为主CRRT治疗参数CRRT治疗参数血流量：清除率不可能超过血流量，如果药物完全经滤器清除，清除率等于血流量透析液流量：以弥散为主要清除方式时，清除率不超过透析液流量超滤率：以对流为主要方式，清除率不超过超滤率CRRT治疗方式血液滤过（后稀释）：药物清除率（mL/min）=超滤率（mL/min）×SC血液滤过（前稀释）：药物清除率=超滤率×SC×血流量/(血流量+置换液流量)血液透析：药物清除主要与透析液流量和药物分子量有关透析膜(滤过膜)特性孔径：孔径较小，对药物的滤过有屏障作用膜表面积：膜表面积增加，药物的滤过增加吸附性：某些种类透析膜对药物有吸附作用，PAMM、AN69膜的吸附能力最强，药物因吸附于膜上而清除增加病人因素病人残余肾功：较为准确地评价CBP对病人总体清除率的影响。病人容量