DPP-4抑制剂的临床应用及优势

新药安立泽®上市引发的思考：DPP-4抑制剂的临床应用及优势推广材料编号：ONG-SL-0002-0312-0313主要内容2型糖尿病的发病机制多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者α细胞和β细胞功能异常，东方人群糖尿病患者β细胞功能下降更明显口服降糖药物的应用现状血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件肠促胰素系统在血糖调节中的作用肠促胰素系统的作用机制GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较DPP-4抑制剂的应用及优势良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重2型糖尿病的发病机制多重病理机制导致2型糖尿病2型糖尿病患者α细胞和β细胞功能异常，东方人群糖尿病患者β细胞功能下降更明显多重病理机制导致高血糖改编自DeFronzoRA.Diabetes2009;58:773–795.WoltersKluwerHealth胰岛α细胞脂解作用增强葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多肝糖生成增多神经递质功能障碍葡萄糖摄取减少胰岛β细胞肠促胰素反应减低高血糖胰岛素分泌受损T2DM患者胰岛α细胞对葡萄糖的敏感性降低1.WardWK,etal.JClinInvest.1984(74):1318–1328.2.DunningBE,etal.Diabetologia.2005;48:1700–1713.NGT*(n=8)T2DM(n=8)180-150-120-90-60-30-0100200300400500600700对精氨酸的平均急性胰高糖素反应(pg/mL)血糖水平(mg/dL)PG50PG50=对AGRarg的抑制达最大值的一半时所需的血糖水平；T2DM=2型糖尿病;*健康者平均年龄18–29岁2型糖尿病患者胰岛α细胞功能异常2型糖尿病患者胰岛α细胞/β细胞比率明显升高2型糖尿病患者的绝对空腹胰高糖素水平高于正常受试者高血糖诱导抑制胰高糖素释放的作用丧失DunningBE,etal.Diabetologia.2005;48:1700–1713.随着T2DM病程发展，胰岛β细胞功能逐年下降2型糖尿病患者诊断前，β细胞功能已开始逐步下降DavidM,etal.JournalofInternalMedicine.2009;20:S329–S339.确诊糖尿病年东方人群胰岛β细胞功能低于西方人群校正腹围、血糖、甘油三酯、居住地等因素TorrensJI,etal.DiabetesCare.2004Feb;27(2):354-361.p=0.0011华裔美国人非西班牙裔白种人p=0.0025日裔美国人非西班牙裔白种人小结2型糖尿病是多重病理机制导致的疾病治疗2型糖尿病需关注胰岛α细胞和β细胞的功能口服降糖药物的应用现状血糖控制不佳低血糖体重增加心血管事件2型糖尿病现有口服药物治疗选择DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40.延缓肠道吸收葡萄糖α-糖苷酶抑制剂二甲双胍减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗促进胰岛素分泌慢性β细胞功能异常α细胞功能失调治疗2型糖尿病（胃肠道反应）（胃肠道反应）（低血糖）噻唑烷二酮磺脲类格列奈类改善胰岛素抵抗（体重增加）？治疗持续进行，血糖控制逐渐不佳ADOPT研究中，随时间推移，2型糖尿病患者HbA1c水平逐渐升高KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-2443.糖化血红蛋白(%)07.67.26.86.06.4年0123458.0糖化血红蛋白基线水平%罗格列酮二甲双胍格列本脲年数012345受试者数4,0123,3082,9912,5832,197822临床应用中低血糖风险的比较对216项设置对照组的临床试验以及队列研究进行荟萃分析发现，联用磺脲类药物时，低血糖发生风险高BolenS,etal.AnnInternMed.2007;147:386-99.METvsMET+TZDSUvsREPAGSUvsMETSUvsTZDSU+TZDvsSUSU+METvsSUSU+METvsMETGLIBvs其他SU加权后的绝对风险差异药物危害较轻药物危害较大0.00(-0.01–0.01)0.02(-0.02–0.05)0.04(0.00–0.09)0.09(0.03–0.15)0.08(0.00–0.16)0.11(0.07–0.14)0.14(0.07–0.21)0.03(0.00–0.05)3(1557)5(1495)8(2026)5(1921)3(1028)8(1948)9(1987)6(2238)综合作用(95%CI)研究(受试者）0.050.10.150.20MET:二甲双胍TZD:噻唑烷二酮类药物SU:磺脲类药物REPAG:瑞格列奈GLIB:格列本脲随着病程进展，多数治疗伴随体重增加1.UKProspectiveDiabetesStudy(UKPDS)Group.Lancet1998;352:854-65.2.KahnSE,etal(ADOPT).NEnglJMed2006;355:2427-43.UKPDS:12年内体重增加最高达8kg1ADOPT:5年内体重增加最高达4.8Kg2体重(Kg)随机后的时间（年）9692880100格列本脲(n=277)随机后的时间（年）胰岛素(n=409)二甲双胍(n=342)体重变化(Kg)015036912876432012345罗格列酮(n=1456)格列苯脲(n=1441)二甲双胍(n=1454)糖尿病患者心血管死亡率明显升高对美国6255名成人研究发现，伴有代谢综合征或糖尿病的患者，其冠心病死亡率、心血管死亡率、全因死亡率均明显升高SMalik,etal.Circ2004;110:1245-1250.低血糖是2型糖尿病心血管事件的独立危险因素ADA2008年会低血糖HbA1cHDL年龄既往事件RR，95%CIp值024681012心血管不利因素心血管保护因素VADT研究心血管事件独立危险因素logistic回归分析n=1791随访5~7.5年复合终点包括：心肌梗死、卒中、新发充血性心力衰竭或原有心力衰竭的加重、因缺血性坏疽截肢的、创伤性冠状动脉介入或外周血管疾病、心血管原因死亡4.042（1.119,11.276）1.213（1.038,1.417）0.699（0.536，0.910）2.090（1.518,2.877）3.116（1.744,5.567）0.010.020.010.010.01小结1.KahnSE,etal.NEnglJMed2006;355:2427-43.2.HendersonJN,etal.DiabetMed2003;20:1016-21.3.BolenS,etal.AnnInternMed2007;147:386-99.4.ADA2008年会目前使用的大多数降糖方案都存在一定的局限性：疗效不佳，HbA1c水平随病程进展升高1低血糖症是一种常见的不良事件2，3体重增加常见于使用TZD和SU治疗的患者3糖尿病患者心血管事件增加4因此，治疗需求尚未满足，期待着风险/效益比更高的新型降糖治疗方案肠促胰素效应及其在血糖稳态中的作用肠促胰素系统在血糖调节中的作用肠促胰素系统的作用机制GLP-1受体激动剂与DPP-4抑制剂的比较肠促胰素效应的发现一项试验检测8名健康受试者口服葡萄糖（50g）和静脉注射葡萄糖的反应，结果，与静脉注射葡萄糖相比，口服葡萄糖后，患者的血清C肽水平更高，由此证实了肠促胰素效应NauckJ.ClinEndocrinolMetab1986;63:492-498.静脉血浆葡萄糖(mmol/L)时间(分钟)C-肽(nmol/L)115.500.00.51.01.52.0时间(分钟)016012018002口服葡萄糖静脉注射葡萄糖*******01-02=葡萄糖输注时间016012018002肠促胰素效应*P0.05;与静脉注射葡萄糖相比01-02=葡萄糖输注时间2型糖尿病患者肠促胰素效应减弱Naucketal.Diabetologia.1986;29:46-52口服葡萄糖静脉注射葡萄糖胰岛素(mU/l)806040200180601200时间(分)胰岛素(mU/l)806040200180601200肠促胰素效应非糖尿病组(n=8)2型糖尿病组(n=14)时间(分)GLP-1和GIP是两类主要的肠促胰素DruckerDJ.DiabetesCare2003;26:2929-2940.GLP-1GIP主要合成部位L细胞(回肠和结肠)K细胞(十二指肠和空肠)在2型糖尿病患者中分泌是否餐后胰高糖素分泌是否食物摄入是否延缓胃排空是否促进β细胞增殖是是促进胰岛素生物合成是是GLP-1在体内快速降解1.Mentleinetal.EurJBiochem.1993;2.Gallwitzetal.EurJBiochem.199412330GLP-1Des-HA-GLP-1(失活)GLP-1被二肽基肽酶-4（DPP-4）降解失活半衰期1-2分钟12330DPP-4提高GLP-1作用的治疗方法:模拟GLP-1作用的药物(肠促胰素类似物)延长内源性活性GLP-1的药物（DPP-4抑制剂）DPP-4抑制剂与GLP-1受体激动剂的比较DPP-IV抑制剂(西格列汀、沙格列汀、维格列汀)GLP-1受体激动剂(艾塞那肽、利拉鲁肽、他司鲁肽)HbA1c降幅0.5–1.0%0.6–1.5%给药方式口服注射作用机制抑制GLP-1降解，提高内源性活性GLP-1浓度，改善饮食相关的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌GLP-1类似物，外源性激活GLP-1受体，提高胰岛素分泌，降低胰高血糖素释放增加细胞量（临床前研究）有有对体重影响不影响体重降低体重胃肠道副作用无明显胃肠道副作用胃肠道副作用非常常见(恶心、腹泻,由其是在治疗之初)低血糖发生率低低1.KendallDM,etal.AmJMed2009;122:S37-S50.2.Gallwitz.EurEndocrDis.2006；3.Drucker,D.J.CellMetab2006;3:153-165.DPP-4抑制剂通过调节α及β细胞功能降低血糖选自Drucker和Nauck,2006;Idris和Donnelly,2007;Barnett,2006食物摄入胃胃肠道肠α细胞：胰腺净效应：血糖β细胞:DPP4抑制剂胰岛素释放增加和延长GLP-1和GIP对β细胞的作用：增加和延长GLP-1对α细胞的作用:胰高血糖素分泌肠促胰素DPP-4抑制剂:新的治疗选择DeFronzoRA.BrJDiabetesVascDis2003;3(Suppl1):S24-40.延缓肠道吸收葡萄糖磺脲类格列奈类α-糖苷酶抑制剂二甲双胍促进胰岛素分泌治疗2型糖尿病（胃肠道反应）（胃肠道反应）（低血糖）DPP-4抑制剂慢性β细胞功能异常α细胞功能失调（葡萄糖依赖性降低血糖、低血糖风险小、不影响体重）噻唑烷二酮改善胰岛素抵抗（体重增加）减少肝糖原分解改善胰岛素抵抗DPP-4抑制剂的应用及优势良好的血糖控制低血糖发生风险小不影响体重DPP-4抑制剂降低HbA1c明显PhungOJetal.JAMA.2010;303:1410-1418.-2.0-1.5-1.0-0.500.5磺脲类格列奈类噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物-0.79（-1.15,-0.43）-0.71（-1.24,-0.18）-1.00（-1.62,-0.38）-0.65（-1.11,-0.19）-0.79（-0.94,-0.63）-0.99（-1.19,-0.78）HbA1c下降的平均值（%）（95%CI）一项荟萃分析纳入27个实验11198名2型糖尿病患者，年龄53-62岁，HbA1c水平波动于6.4%-9.3%0.10.51.0102050磺脲类格列奈类噻唑烷二酮α-糖苷酶抑制剂DPP-4抑制剂GLP-1类似物2.63（0.76,9.13）7.92（1.45,43.21）2.04（0