他汀类药物降脂防治冠心病2009-赵水平

他汀类药物降脂防治冠心病2009中南大学湘雅二医院赵水平动脉粥样硬化冠心病两个基本因素：–LDL–巨噬细胞炎症介质放大效应AS发生必备因素：LDL和单核/巨噬细胞（Nature2008）动脉粥样硬化发生机制：2008NatureLDL-C是临床广为认可的干预靶点LDL-C是有效的干预指标，其与动脉粥样硬化间的关系明确且相对特异–人体动脉粥样斑块的组织病理学研究–动物实验–流行病学研究–遗传性高脂血症易早发冠心病–大规模临床降脂治疗试验他汀能强效降低LDL-C，是目前最有效的干LDL-C预手段在冠心病防治史上具有里程碑意义的５项大规模临床试验(4S、WOSCOPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexCAPS)均有下列突出的特征：１应用他汀类降脂药物２追踪观察时间长３治疗后血浆TC和LDL-C降低明显４冠心病死亡率和致残率显著下降５未见自杀、暴力、恶性肿瘤等非冠心病死亡率上升21世纪前有关降胆固醇治疗影响冠心病死亡率的所有随机对照研究结果:共计6３个临床试验，涉及１７万余名受试者。（ArteriosclerThrombVascBiol1999；19：187）1.他汀类药物组（13个试验）2.烟酸类药物组（2个试验）3.贝特类药物组（12个试验）4.胆酸鳌合剂类药物组（8个试验）5.n-3脂肪酸类药物组（3个试验）6.激素类药物组（8个试验）7.饮食控制治疗组（16个试验）依降脂治疗方法分7大类干预组：（１）他汀类干预组中具有最大降胆固醇的效应（平均22.9%,范围12.8%-32.0%）荟萃分析的结果：（２）只有他汀类干预组冠心病死亡率明显降低•他汀类药物组冠心病死亡的相对危险比为0.69•非他汀类试验组，冠心病死亡的危险比率为1.03（３）只有他汀类组能显著降低总死亡率•他汀类药物组各种死亡原因危险比为0.79(95%CI0.71-0.89)•非他汀类组总死亡率的危险比为1.03（95%CI值0.86-1.25），二者相比较具有显著性差异（P=0.02）美国心脏病学杂志主编Roberts教授对他汀类药物评价：“他汀是一类神奇的药物，其对动脉粥样硬化的疗效如同青霉素治疗感染性疾病，对冠心病患者要充分应用这类药物。“因为他汀是目前降低LDL－C最有效的一类药物。2008年1月荟萃分析一：他汀用于DM的荟萃分析：再次显示他汀在DM患者中的治疗价值18686例糖尿病患者，来自14个他汀临床研究，平均随访3.4年,结果：LDL-C每降1mmol/L，全因死亡减少9%（P=0.02)血管性死亡减少13%（P=0.001)，非血管性死亡无显著变化LDL-C每降1mmol/L，主要血管事件减少21%心梗或冠脉死亡减少22%冠脉血管重建需求减少25%卒中减少21%。每治疗1000例糖尿病患者，可挽救42个生命建议：所有糖尿病有心血管事件的高危患者均应使用他汀Lancet.2008Jan12;371(9607):117-25.他汀治疗5年，LDL-C每降低1mmol/L，可在1000个患者中使42个患者免于主要血管事件。(CTT)Collaborators,etal.Lancet2008;371:117–25无论有无心血管病史，DM患者均能从他汀治疗中获益主要心血管事件事件%治疗组对照组糖尿病合并血管性疾病：冠心病其他血管性疾病总和糖尿病无血管性疾病：高血压无高血压总和所有糖尿病患者荟萃20项他汀一级预防研究，共入选65261例患者MillsEJ,etal.JAmCollCardiol.2008;52(22):1769-812008年12月荟萃分析二：他汀用于一级预防的荟萃分析JAmCollCardiol2008;52:1769-81他汀用于心血管疾病一级预防：显著降低心梗死亡率和多种心血管事件风险MillsEJ,etal.JAmCollCardiol.2008;52(22):1769-81心梗死亡率卒中死亡率非心血管死亡主要心血管事件心肌梗死所有卒中血管重建术心绞痛JUPITER：在低危患者中再次证实降LDL-C价值无心梗、卒中、血运重建史LDL-C130mg/dL，Hs-CRP≥2mg/L瑞舒伐他汀20mg主要终点事件降低44%LDL-C降至55mg/dL0.060.040.020.000.08安慰剂瑞舒伐他汀20mg/d年累积事件发生率0123444%0.060.040.020.000.08安慰剂瑞舒伐他汀20mg/d年累积事件发生率0123444%2009年TNT-≥65岁的老年CV负担亚组：阿托伐他汀积极治疗持续降低老年冠心病患者心血管事件风险首次心血管事件第三次心血管事件所有心血管事件相对风险降低%第二次心血管事件第四次心血管事件第五次心血管事件NanetteWengeretal.2009ACC会议所有心血管事件定义为CHD死亡、非致死性MI、复苏成功的心跳骤停、血管重建术、与手术相关的MI、心绞痛、致死或非致死性卒中、TIA、PAD或因慢性心衰住院•TNT研究中年龄≥65岁的稳定性冠心病患者，n=3809减少主要冠脉事件减少冠心病死亡率减少冠脉手术(PTCA/CABG)需求减少中风减少总死亡率丰富循证依据表明：应用他汀类药物治疗明确获益他汀防治冠心病的作用机制病理改变–消退斑块–稳定斑块病理生理改变–胆固醇(LDL-C)下降–炎症降低他汀降低心血病风险模式思考(AmJCardiol2008)他汀降低心血病风险模式思考他汀降低心血病风险模式思考强化他汀治疗—心血管疾病防治的潮流变化（2004新英格兰医学杂志述评）Inthemanagementofatheroscleroticvasculardisease,statindrugshavealreadysurpassedallotherclassesofmedicinesinreducingtheincidenceofthemajoradverseoutcomesofdeath,heartattack,andstroke.在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要不良事件如死亡、心肌梗死和中风的疗效已超越所有其他类的药物。TopolEJ.NEnglJMed,2004:April8；350：1562-1564临床医生应用他汀的主要顾虑药物的安全性–癌症、自杀等可能增加–肝功能损害–肌病发生–大剂量他汀不安全长期服用他汀费用太高–PCI已花费很大–合并用药使医疗费用难承受他汀类不良反应（BMJ,2003;326:1423)164项试验（35000人，158000人年）不良反应他汀治疗组安慰剂肌溶解症85CK10倍55(0.17%)43(0.13%)肝酶升高3倍449(1.3%)383(1.1%)他汀类治疗合并肝衰竭:临床试验中,无1987-2000FDA记录的报告:30例服用他汀者ALT/AST升高常呈一过性,继续用药,70%患者转氨酶将自然恢复。单纯ALT/AST升高不是急、慢性肝损伤临床或组织学上的证据，并非表明发生肝损伤或肝功能不全。同时伴有肝肿大、黄疸、直接胆红素升高、凝血酶原时间延长，提示示肝脏毒性发生。单纯肝酶升高不代表肝损伤迄今为止，他汀引起肝功能衰竭非常罕见.约1例/百万人·年偶有因肝功能衰竭住院的报道，但未引起死亡.51741例移植病例中3例与他汀导致的AHF相关.特异质反应他汀通常不会引起肝功能衰竭或由此导致肝移植/死亡他汀治疗期间，大多数CK升高属于良性，有重要临床意义的CK增高罕见CK增加但不伴随肌无力等其他肌损害证据并不说明他汀引起了肌损害出现肌无力或肌痛时,即使CK正常也提示他汀诱发肌损伤如何看待他汀引起的肌酶升高慎用于肌病易感性患者对具有肌病易感性患者应用他汀时强烈推荐行基线CK测定用药过程中警惕肌肉症状,及时复查CK,作出判断不提倡对于无症状患者常规监测CK如何预防他汀性肌病注意肌肉症状(疼痛/疲乏/无力等)伴肌肉症状患者测定CK，并测定甲状腺功能以鉴别是否存在甲状腺机能低下无加重因素情况下，若患者肌肉症状不可耐受，不管CK水平如何，应停用他汀，直到症状消失后再重新启用若症状可以耐受，CK正常或轻度升高（＜10ULN），可继续他汀治疗（维持原剂量或减）。如CK中度或明显升高，则停用他汀。如何监测他汀性肌病停止他汀治疗观察症状变化及CK变化再次应用他汀以判定症状是否出现停用他汀后肌病持久存在者可行肌肉活检。如何处理他汀性肌病他汀肌肉安全性新探索《SLCO1B1变异与他汀介导的肌病－－基因组的研究》探索他汀类药物肌肉损伤的分子遗传学机制SEARCHCollaborativeGroup,etal.NEnglJMed.2008;359(8):789-99他汀导致肌病概率：可能与患者基因型变异有关他汀介导的肌病同SLCO1B1变异是密切相关的，明确该变异的将使他汀治疗的肌病增加。SLCO1B1编码转运多肽OATT1B1，后者调节肝脏对他汀的摄取SEARCHCollaborativeGroup,etal.NEnglJMed.2008;359(8):789-99中国成人血脂异常防治指南出台1997年《血脂异常防治建议》2007年《中国成人血脂异常防治指南》•血脂异常发病率增高，AS增多•20年流行病学资料•有借鉴国际上的防治经验•专业人员和群众对血脂异常认识2007年5月公布血脂异常的治疗原则心血管危险因素血脂水平危险评估决定治疗确定目标值达标血脂异常患者开始治疗标准值及治疗目标值mg/dl(mmol/L)LDL-C＜80(2.07)LDL-C≥80(2.07)LDL-C≥80(2.07)TC＜120(3.11)TC≥160(4.14)TC≥120(3.11)极高危：急性冠脉综合征，或缺血性心血管病合并糖尿病LDL-C＜100(2.59)LDL-C≥100(2.59)LDL-C≥100(2.6)TC＜160(4.14)TC≥160(4.14)TC≥160(4.14)高危：CHD或CHD等危症，或10年危险性10－15％LDL-C＜130(3.37)LDL-C≥160(4.14)LDL-C≥130(3.37)TC＜200(5.18)TC≥240（6.22）TC≥200(5.18)中危：(10年危险性5％-10％)LDL-C＜160(4.14)LDL-C≥190(4.92)LDL-C≥160(4.14)TC＜240(6.22)TC≥270(6.99)TC≥240(6.22)低危：(10年危险性＜5%)治疗目标值药物治疗开始TLC开始危险等级2008ACC年会：ACC/ADA首次针对血脂控制发表共同声明同期发表于心血管病和糖尿病两大权威杂志：JACC和DiabetesCareJACC2008;51(15):1512-1524ACC/ADA共同指出：血脂控制力度还需加大危险程度目标值LDL-CNon-HDL-C(mg/dL)ApoB(mg/dL)极高危患者包括：1)已知CVD；2)糖尿病，合并至少一个其它主要CVD危险因素70mg/dL(1.8mmol/L)10080高危患者包括：1)无糖尿病或已知的临床CVD，但至少有两个其它主要CVD危险因素；2)糖尿病，但无其它主要CVD危险因素100mg/dL(2.6mmol/L)13090对有心血管代谢危险因素和血脂异常的患者，推荐的治疗目标值：其它主要CVD危险因素（血脂异常以外），包括：吸烟、高血压、CAD早发的家族史JACC2008;51(15):1512-15242008年ACC/ADA共识：为防治动脉粥样硬化,理论上所有人应控制LDL-C在50mg/dL动物和人体的饮食和药物干预试验显示，LDL-C降低的幅度与动脉粥样硬化病变的稳定和逆转有关，这进一步支持了LDL-C“低一点，好一些”的观点，特别是在已经明确CVD的患者中。理论上，所有人都应该将LDL-C维持在50mg/dL的“新生儿”水平，以预防动脉粥样硬化，CVD患者也应该控制在类似低的水平。BrunzellJD,etal.JAmCo