基于肠促胰岛素的药物

基于肠促胰岛素的药物第二军医大学附属上海长海医院内分泌科邹大进教授思考基于肠促胰岛素药物都有哪些?GLP-1受体激动剂都有哪些?GLP-1的作用?基于肠促胰岛素药物?导读：基于肠促胰岛素这类药物对于我们的治疗，会带来革命性的变化，我们掌握这一类药物对糖尿病的治疗是至关重要的。基于肠促胰岛素的药，主要是2型糖尿病的治疗不够理想，我们的措施不能很好的使糖尿病病人面临的一些难题获得解决，所以这一类药物的上市可能会带来这个方面的改进，或者是带来非常好的治疗的效果。一、糖尿病治疗面临的困境第一、低血糖的控制还难以达到非常理想的境界。我们在糖尿病的治疗的过程当中老是经常发生低血糖，而低血糖对患者的生命是有威胁的，而且低血糖病人是非常痛苦的，因为每发一次低血糖病人就非常的痛苦，所以减少低血糖是我们在治疗糖尿病当中追求的一个重要的方面。但是到目前为止，我们对于低血糖的控制还难以达到非常理想的境界，我们要么放松血糖的控制，要么严格着血糖控制，低血糖就会发生很多，从两个大型的临床研究，一个是美国1型糖尿病研究，叫DCCT，一个是英国的2型糖尿病潜在性研究叫YKPDS，它们都充分的证明只要我们严格地控制血糖，把血糖控制在我们比较理想的范围低血糖的发生就不可避免，而且随着你血糖控制的很好的情况之下，低血糖的发生就越来越多，这样一来，高血糖和低血糖这两个双刃的剑去找到一个平衡的点，所以这样一个问题难题一直是困扰着我们内分泌界的最大的难题。第二、血糖平稳的控制是难以达到的。糖尿病的控制比较容易，但是随着时间的推移，每年糖化血红蛋白都会增加0.2％到0.3％，如图所示你可以看到，第六年的时候，它的基线糖化血红蛋白跟我们是一样的，所以随着时间推移，血糖平稳的控制是难以达到的，这样平稳的难以达到主要是我们降血糖的把点并没有达到最关键的部分，这样血糖是逐渐升高，这也是我们医生很困惑，病人也很痛苦的问题。第三、内源性的胰岛素越来越不足。血糖水平逐渐升高是因为胰岛的β细胞分泌胰岛素的能力越来越不足，正常的个体和糖耐量受损的时候胰岛素还能够再少，而一旦得到糖尿病，它随着糖尿病的病情就越来越低，最终低到不能很好的控制糖尿病，所以内源性的胰岛素越来越不足，这也是我们血糖难以控制的重要的原因。原因现在清楚了，但是就是没有办法能够解决。这就是我们在治疗的过程当中，体重越来越重，糖尿病人大多数是因为肥胖而得的糖尿病，在治疗的过程当中再增加了体重，对病人的身体的负担，心脏的影响，还有各种并发症的影响都是一个不利的作用，这是来自两个临床试验：一是说美国的一型糖尿病实验DCCT，一是英国的前瞻性的研究。它们都显示出我们随着治疗的过程的进展病人的体重都是越来越重，特别是你在严格地控制血糖的情况之下，越严格控制，体重就长的越多，那常规治疗体重也在涨，但是涨的比较少，所以体重的增长往往会抵消我们控制血糖的良好的效益。所以我们现在就盼望有一个2型糖尿病治疗的理想的药物。小结：治疗2型糖尿病的理想药物的条件：持续有效控制血糖、极低的低血糖风险、不增加或降低体重、改善β细胞功能、延缓疾病进程二肠促胰岛素的作用及其机制肠促胰岛素它有两种，一种是胰高糖素样多肽-1（GLP-1）。第二种葡萄糖依赖的促胰岛素多肽(GIP)。1、肠促胰岛素的作用及其机制作用：（1）是肠道分泌的激素，可调节胰岛素对摄食的反应（2）进食后由小肠内分泌细胞分泌/。（3）帮助机体在进食碳水化合物后产生适当的餐后胰岛素反应（4）肠促胰岛素产生的促进胰岛素分泌的效应约占餐后胰岛素分泌总量的60％左右。机制：两种激素不能无限制的在血液当中滞留，它发挥完作用就要马上把它消灭，消灭这种激素是要靠二氦基肽酶，二氦基肽酶它有很多种类型，其中有个第四型它是来分解这两种肠促胰岛素的，所以它的灭活是很快的，GLP-1一分钟就灭活了，一起作用马上就消灭它，那GIP-1要7分钟才消灭它，它们在血液当中存留的时间是很短的，只要出过胰岛素以后马上就给它灭掉，这样就保证调节胰岛素的工作很精细，所以二氦基肽酶是保证GLP-1和GIP它的正常水平正常工作的重要方面。正常人通过口服葡萄糖的胰岛素的水平要比静脉注射的葡萄糖胰岛素水平要高了60％左右，但是当你到了糖尿病这个阶段，肠促胰岛素的效益就分泌的比较低了，只有静脉注射葡萄糖差不多超了三分之一，少了一大半，这样一大半的效益不行，那你肯定就会发生问题。例一：上图是通过测定三个人群，第一个是血糖正常的。第二个血糖轻度升高，还没有达到糖尿病的标准的。第三个是糖尿病。看这三个人群它的血液当中GLP1的水平只减至降低，正常人很高，糖肽量受损了以后红颜色的线就降下来了，那白颜色的线就是二性糖尿病，它是最低的，它分泌不够了，一定会发生胰岛素分泌问题，所以这是跟我们病理生理的变化是一致的。例二：我们再看在这两种激素当中，哪一个发生的问题更大？葡萄糖钳夹实验，来看分泌在GLP-1的水平到底有多少变化？或者我们用一个刺激的药在注射进去以后胰岛素的分泌能不能正常？底下粉红颜色的是GIP，注射GIP的时候，它的胰岛素的分泌是比较低的，不是很高，但是你注射低剂量和高剂量的GLP-1的水平以后就明显的升高，这说明这两个肠促胰岛素的激素当中，GLP-1刺激胰岛素的分泌更强，所以现在所有的东西都是围绕着GLP-1来进行，因为它促进胰岛素的能力太强，而GIP比较弱。这是简单的把这两个激素作为一个比较。第一，前面四个有不大一样的地方，在2型糖尿病人当中，少的激素是GLP-1，GIP不太少，一次参数的胰高糖素分泌，因为胰高血糖素是血糖升高的一个激素，你要把它抑制下来才能把血糖稳定，GLP-1是强的，能够很好的抑制，GIP是抑制不了的，在减少食物的摄取来控制饮食方面，GIP也是有能力的，GIP没有控制食物的作用，在延缓胃的排空减少餐后血糖方面具有GIP也是有的，而GIP是没这种作用的，但是它们共同的作用有两点，一点是都能促进别的细胞增殖。分泌胰岛素就好了。一是能够促进胰岛素生物学合成。这是它们的共同作用，所以它们两个作用即有相同的地方又有不同的地方。但是我们现在临床上用的药物主要围绕着GLP-1。2GLP-1的作用和特点作用：1、进食促进GLP-1分泌。2提高β细胞反应。3、b细胞:增强葡萄糖依赖的胰岛素分泌。4、促进饱胀感降低食欲。5、α细胞:抑制餐后胰高糖素分泌。6、肝脏:胰高糖素水平下降减少肝糖输出。7、胃:帮助调节胃排空。特点：GLP-1半衰期短DPP-Ⅳ广泛存在GLP-1迅速在体内灭活三基于肠促胰岛素的药物1产生：“补充兵源”：能够发挥GLP-1的作用，但又不被DPP-Ⅳ灭活——GLP-1受体激动剂“围魏救赵”：围住DPP-Ⅳ，使其失去对体内GLP-1的灭活作用——DPP-Ⅳ抑制剂2GLP-1受体激动剂GLP1的集中受体的激动剂第一个受体的激动体是Exenatide（艾塞那肽）来自于南美的蜥蜴，这个蜥蜴很有意思，它一年就吃两顿饭吃的很撑，人们就想为什么吃两顿就能维持，后来发现它的唾液里面有一个很重要的汰，叫医科斯坦丁佛，这个医科斯坦丁佛是保证它能有足够的食物储存的作用，那后来它们就把这个结构根据我们人体的GLP1来做结构的分析，就发现它有54％的同联系，那科学家就想这个东西会不会起GLP-1的作用，所以他们就在动物实验上充分的证明它跟GLP1的生理学功能是很像的，所以就把它做成了这样一个药，做成了药物，安全性又得到了保证，所以这就从一个动物当中产生这个激素。这个动物当中模拟的这个结构，肽，跟我们GLP-1有什么样的作用，首先它是葡萄糖促依赖的促胰岛素增加，两个都能够进行，第二，恢复胰岛素分泌的第一实现的回应，因为你一吃饭，胰岛素马上就高峰出来，我们叫第一实现，快速的有一个胰岛素高峰出现，第二能够马上减少胰高糖素的分泌，它们也都能够进行，延缓胃肠的排空作用，也有减少病人的食物的摄取作用也都具有，所以这能够说明它能够完全模拟出GLP-1的一个作用。它在临床上的疗效到，已经经过4～5年的研究，充分地证明它确实可以跟安慰剂相比能很好的降低糖化血红蛋白，5个微克10个微克的作用是随着剂量的依赖性作用而增加的，5个微克可以降糖化血红蛋白0.6，10个微克可以降0.9，所以它的安慰剂组长了0.1％，这就说明它确实可以使糖尿病病人的血糖增殖，更重要的就是说，它在血糖控制很好的情况之下，它的体重比安慰剂要低了很多，5个微克降了1.4公斤，而10个微克降了1.9公斤，这是一个初步的临床试验，说明它确实是有效而且确实能降体重的。另外糖尿病现在认为是一个炎症反应，炎症反应对血管是不利的，炎症反应的标志是高度敏感C反应蛋白水平是炎症反应的标志物，这个炎症反应越高，说明糖尿病病情越重，用了这个药物以后也可以看到炎症反应是明显下降的。第二是一个受体机动体叫Liraglutide（利纳乳肽），利纳乳肽是来自于正常人体结构的GLP-1的改进，它不是从动物的肽里面提取出来的改进。第一，把末端37位的氨基酸的结构改变，改变了以后它就对二肽基肽酶释的分解作用有抵抗，分解不了，就像是一个金刚钻，我就变成一个比金刚钻还硬用一个普通的锯子是据不下的，另外它还有一个创新的地方就是它在第25位的地方加了一个脂肪山，这个脂肪山加了以后就能跟白蛋白结合，这样躲在里面就好像找了一个保护伞，你想分解我也没那么容易，所以它的带寿命是将近14个小时，不相当于人体的GLP1打进去一分钟就没有了，它14个小时能够维持，这样作为药物就具备很大的作用。在临床上的效果，在二氧双胍治疗的基础上它跟另外一个糖尿类的药物进行对比，两者降糖化血红蛋白是一样的，没有什么差别，所以可以说明可以很好的降血糖的作用是比较好的。第三种受体机动体可以做成缓释的试剂，因为一天要打两针，病人感到不方便，现在科学发展可以把肽的激素在皮下缓慢释放，长期释放，就变成一个礼拜打一次，这样的病人就大大的方便了，这个就是用一周打一次的缓释剂，这个缓释的剂型它0.8毫克跟2.0毫克它们的基线的时候糖化血红蛋白都是8.3，可以降1.7克糖化血红蛋白，所以2.0降的是比较好的，而跟这个一天打两次的疗效是一样的。更重要的它有很好的降体重作用，而降体重如果是2个毫克的水平的时候它的体重可以降到3.8公斤，而0.8个毫克虽然能降血糖但是体重就不够下降，说明浓度依赖性降体重作用是它很重要的一块。3DPP4的抑制剂DPP-IV的抑制剂能够通过延长内源性的肠促胰岛素不被分解延长它的作用时间，来保证血糖的作用。酶的抑制剂已经发现有两种，一个叫西格立丁，这个西格立丁还有个中文叫基若维，我们中文已经批准上市。如下图，西格立丁用了以后，胰岛素的分泌这个红颜色的明显增加了，胰岛素的敏感性也增加了，还有它整个的胰岛素的分泌能力都明显的增加。总结※基于肠促胰岛素的全新的2型糖尿病治疗药物包括GLP-1受体激动剂、DPP-IV抑制剂。基于肠促胰岛素的全新治疗药物①降糖疗效与现有药物类似②能与目前所有类别的降糖治疗联合使用③耐受性优于现有药物，不增加体重④动物和体外研究证实能改善β细胞的功能。GLP-1受体激动剂为注射给药。DPP-4抑制剂为口服剂型。